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Effets biologiques des curcumas et de la curcumine Effets biologiques des curcumas

Les trois espèces de curcuma possèdent des effets biologiques potentiels communs tels que des propriétés anti-inflammatoires, antiulcéreuses, hépatoprotectrices et antitumorales qui ont été mises en évidence dans des modèles expérimentaux in vitro et/ou in vivo ainsi que d’autres propriétés plus spécifiques à l’une ou l’autre espèce, telles que des effets sur la sécrétion biliaire, le profil lipidique plasmatique, la glycémie, la douleur, l’allergie ou encore des effets antimicrobiens.

Effets biologiques communs à Curcuma longa, C. xanthorrhiza, et C. zedoaria ■ Effet anti-inflammatoire

Différents extraits de C. longa ont été testés dans un modèle classique d’inflammation aiguë, tel que l’inhibition de l’œdème de la patte de rat induit par la carragénine après administration des extraits par voie intrapéritonéale. L’extrait aqueux était le plus actif avec une dose efficace 50 % (DE50) de 4,7 mg/kg (Yegnanarayan, Saraf et Balwani 1976). Le rôle de la curcumine suggéré dans cet effet a été confirmé dans des études ultérieures chez l’animal après administration orale de curcumine (Ammon et Wahl 1991). Dans d’autres modèles d’inflammation chronique, des extraits de C. longa ont montré des activités significatives à des doses allant de 10 à 20 mg/kg/j administrées par voie intrapéritonéale chez le rat (Yegnanarayan, Saraf et Balwani 1976).

Un extrait méthanolique de C. xanthorrhiza administré chez le rat (3 g/kg) a présenté des propriétés anti-inflammatoires similaires à l’indométacine à la dose de 10 mg/kg sur la base du modèle d’inflammation aiguë vu précédemment (ESCOP 2009). La germacrone a été identifiée comme un composé contribuant à cet effet (Ozaki 1990). Le fractionnement bioguidé d’un extrait hexanique a conduit à l’isolement de trois diarylheptanoïdes non phénoliques dont l’alnustone qui était la plus active dans un modèle d’œdème de l’oreille chez le rat (DE50 = 67 μg/oreille comparé à 46 μg/oreille pour le témoin oxyphenbutazone) (Claeson et al. 1996).

Les composés isolés de C. zedoaria ont été étudiés dans un modèle d’inflammation de l’oreille de souris induite par le 12-myristate-13-acétate de phorbol (PMA). Le furanodiène et la furanodiénone ont réduit l’inflammation respectivement de 75 % et 53 %, à la dose de 1 μM, activité comparable à celle de l’indométacine. Dans une étude récente, les effets anti-inflammatoires de l’extrait méthanolique des rhizomes de C. zedoaria ont été examinés sur des macrophages murins RAW 264.7 stimulés par un lipopolysaccharide de paroi bactérienne (LPS). Les résultats ont montré que, dans ces conditions, cet extrait inhibait la synthèse du monoxyde d’azote (NO) de manière dose- dépendante (concentration inhibitrice 50 % (CI50): 23,44 ± 0,77 μg/mL). Le curcuzédoalide, qui a été isolé, a présenté un effet inhibiteur puissant de la synthèse de NO (CI50 = 12,21 ± 1,67 μM). Ce

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composé a également été associé à une suppression de l’expression d’enzymes impliquées dans les réactions inflammatoires, l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et la cycloxygénase-2 (COX-2). Il pourrait contribuer aux effets anti-inflammatoires de C. zedoaria (T.K. Lee et al. 2019).

■ Effet antiulcéreux
Un extrait éthanolique à 80 % de C. longa a montré un effet protecteur de la muqueuse gastrique chez des rats par inhibition des récepteurs H2 de l’histamine de manière similaire à la ranitidine (EMA 2018a). Il provoque une diminution de l’acidité gastrique, de la sécrétion de fluides gastriques et de la formation d’ulcères. Il protège la muqueuse gastroduodénale contre les lésions causées par la ligature du pylore, le stress hypothermique, l’indométacine (WHO 1999).

A la dose de 2 g/kg, un extrait méthanolique de C. xanthorrhiza administré oralement à la souris inhibe la formation d’ulcères induits par le stress et un composé responsable de cet effet est isolé. La germacrone montre une activité marquée à la dose de 50-200 mg/kg (ESCOP 2009).

La poudre de racines de C. zedoaria (200 mg/kg administrée par voie orale) exerce chez le rat, au pylore ligaturé, un effet antiulcéreux significatif en diminuant l’acidité de l’estomac et l’indice ulcéreux. Il est comparable au médicament de référence, l’oméprazole (30 mg/kg, i.p.) (Raghuveer Gupta et al. 2004).

■ Effet hépatoprotecteur
Les trois curcumas (poudre et extraits) ont des propriétés hépatoprotectrices dans des modèles de lésions hépatiques in vitro et in vivo.

Un extrait éthanolique des rhizomes de C. longa administré chez le rat, aux doses de 250 et 500 mg/kg pendant 8 semaines a montré un effet hépatoprotecteur dans un modèle de cirrhose du foie induite par le thioacétamide (Salama et al. 2013).

Une étude a montré qu’un extrait éthanolique de C. longa administré aux doses de 100, 200 et 300 mg/kg/j présentait un effet hépatoprotecteur chez le rat dans un modèle d’hépatotoxicité induite par le tétrachlorure de carbone (CCl4) en supprimant le stress oxydant (G.H. Lee et al. 2017). Des résultats similaires ont été obtenus avec le même modèle avec une fraction hexanique de C. xanthorrhiza administrée aux doses de 125, 250 et 500 mg/kg (Devaraj et al. 2014). Des améliorations significatives des paramètres biochimiques (enzymes hépatiques antioxydantes, activité de peroxydation lipidique) ont été observées dans ces deux études.

La curcuménone et la curcumine, isolées d’un extrait acétonique des rhizomes de C. zedoaria, administrées à la souris aux doses de 25 et 50 mg/kg (voie orale) se sont montrées protectrices dans un modèle d’hépatite aiguë induite par D-galactosamine (D-GalN) / LPS. Cependant, aucun effet cytoprotecteur n’a été mis en évidence dans un modèle in vitro d’hépatotoxicité induite par la GalN (Matsuda et al. 2001).

■ Effets relatifs au cancer
Les études in vivo sont peu nombreuses. Un extrait éthanolique de racines de C. longa (titrant 18,8 % de curcumine) et la curcumine ont montré, dans un modèle de tumeur colorectale xénogreffée chez la souris avec la lignée 26-M01, un effet antitumoral et antimétastatique dans le foie et les poumons à la dose de 200 ou 400 mg/kg d’extrait administrée par voie orale (H. Li, Krstin et Wink 2018). L’extrait a inhibé des voies de signalisation variées FAK/Src, STAT3, Erk, Akt aboutissant à l’inhibition de la prolifération cellulaire, la mobilité et la migration des cellules.

Un extrait méthanolique de C. xanthorrhiza a réduit le nombre de tumeurs chez des souris dans un modèle de carcinogenèse de la peau induite par le 7,12-dimethylbenz[α]anthracène (DMBA) et le

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PMA. Des propriétés antitumorales ont été rapportées dans un modèle de tumeurs ascitiques (sarcome 180) implantées chez la souris. Des sesquiterpénoïdes (α-curcumène, ar-turmérone et xanthorrhizol) isolés de C. xanthorrhiza ont présenté dans ce modèle un effet antitumoral à la dose de 50 mg/kg (Khetbadei et Arnab 2017).

C. zedoaria a également présenté des effets inhibiteurs de la prolifération des cellules cancéreuses humaines (TE-8 du cancer de l’œsophage) de manière dose-dépendante (CPI50 = 200 μg/ml) in vitro. De plus, la formation de tumeurs implantées en sous-cutané (cellules TE-8) chez la souris Balb/c nue (n = 10) est significativement inhibée lorsque celles-ci recoivent 5 mg d’extrait éthanolique de rhizomes de C. zedoaria par voie orale pendant 29 jours en comparaison avec un lot témoin non traité. L’induction d’apoptose impliquant l’activation des caspase-9, caspase-3 ainsi que la suppression de Bcl-2 ont été mises en évidence (Hadisaputri et al. 2015).

Un extrait aqueux de C. zedoaria administré aux doses de 250 et 500 mg/kg chez la souris pendant 42 jours dans un modèle de mélanome B16, a réduit significativement le nombre de nodules métastatiques dans le poumon, avec une augmentation de la durée de vie des animaux. Deux composés isolés à partir de cet extrait, l’α-curcumène et l’isocurcuménol, ont montré des effets cytotoxiques et antitumoraux (Lobo et al. 2009).

Les effets anticancéreux potentiels de la curcumine ont été largement décrits expérimentalement et sont présentés dans le paragraphe 3.3.3.

Autres activités rapportées spécifiquement pour une espèce de curcuma

Des études portant sur la sécrétion biliaire, le profil lipidique et la glycémie ont été rapportées pour C. longa et C. xanthorrhiza. Des activités antimicrobiennes variées ont été décrites pour C. longa et C. zedoaria et des activités analgésiques et anti-allergiques pour C. zedoaria.

■ Effets sur la sécrétion biliaire
C. longa est utilisé traditionnellement pour le traitement des troubles fonctionnels digestifs en particulier pour ses propriétés cholérétiques (EMA 2018a). Celles-ci ont été confirmées dans une étude chez la souris (2 g/kg, voie orale) en comparaison avec le vérapamil (24 mg/kg), bloqueur des canaux calciques. Le vérapamil inhibe la P-gp au niveau des membranes des hépatocytes et des autres tissus et semble donc pouvoir affecter la sécrétion de bile (Najafzadeh, Moezzi et Motamed 2011).

Des études chez le rat indiquent que les composants de C. xanthorrhiza induisent une augmentation transitoire de la sécrétion biliaire de 33 % dans les 5 heures suivant l’administration orale de l’huile essentielle (300 mg/kg) ou de 70 % dans les 2 heures suivant l’administration intraveineuse de curcuminoïdes (25 mg/kg). Il a été démontré que les principaux composants actifs expliquant ces effets sont la curcumine et le camphre (Ozaki et Liang 1988; Siegers et al. 1997; ESCOP 2009; EMA 2014a).

■ Effets sur le profil lipidique
Un extrait éthanolique à 50 % de C. longa (3 g/kg, voie orale) provoque une diminution significative du cholestérol plasmatique et des triglycérides ainsi que des concentrations de cholestérol VLDL, LDL et HDL dans un modèle de rats rendus hypercholestérolémiques par le triton WR 1339 (Ammon et Wahl 1991). Des effets similaires sont décrits chez le lapin dans un modèle expérimental d’athérosclérose (Ramírez-Tortosa et al. 1999). En revanche, ces effets n’ont pas été observés pour C. xanthorrhiza, ce qui serait lié à la différence de composition des curcuminoïdes entre les deux espèces (Yasni et al. 1993).

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Des effets hypolipémiants, accompagnés d’une diminution des marqueurs plasmatiques de la peroxydation lipidique, ont été observés pour un extrait de C. longa chez des sujets sains (U.R. Deshpande et al. 1997).

■ Effets métaboliques
Un extrait éthanolique de C. longa incorporé dans le régime de souris KK-Ay/Ta diabétiques (0,2 et 1 g/ 100 g de régime) a supprimé l’élévation de la glycémie en comparaison avec le témoin (Kuroda et al. 2005). De plus, cette étude a montré in vitro que l’extrait stimulait de manière dose-dépendante la différenciation des adipocytes. Les principaux composés contribuant à ces effets ont été identifiés comme étant la curcumine, la DMC, et la BDMC ainsi que l’ar-turmérone. Ils activeraient le récepteur PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ) (Kuroda et al. 2005).

Une étude a montré une diminution des concentrations de glucose et des triglycérides sanguins chez des rats rendus diabétiques par la steptozotocine et ayant reçu une nourriture contenant 5 % de C. xanthorrhiza pendant deux semaines (Yasni, Imaizumi et Sugano 1991).

■ Effets antimicrobiens
Les études ont principalement porté sur des extraits de C. longa, C. zedoaria et la curcumine.

Les activités antimicrobiennes des rhizomes de C. longa et de la curcumine contre des bactéries, virus, champignons et parasites ont été largement décrites dans plusieurs revues (Zorofchian Moghadamtousi et al. 2014; Praditya et al. 2019). Un extrait aqueux de C. longa a montré des activités in vitro marquées à faible concentration vis-à-vis de certaines bactéries (Staphylococcus epidermis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis…). Les résultats les plus significatifs observés avec la curcumine vis-à- vis de Helicobacter pylori (bactérie infectant la muqueuse gastrique) ont été confirmés dans unmodèle d’infection chez la souris (Zorofchian Moghadamtousi et al. 2014). La curcumine possède également des effets antifongiques avérés contre diverses espèces de Candida avec une valeur de concentration minimale inhibitrice comprise entre 32–128 μg/mL.

L’efficacité antimicrobienne in vitro de divers extraits de C. zedoaria (hexanique, chloroformique, acétonique, éthanolique et huiles essentielles) a été observée vis-à-vis de nombreux bactéries et champignons (Streptococcus mutans, Enterococcus foecalis, Staphylococcus aureus, Candida albicans…) (Lobo et al. 2009). Certains extraits ont montré une activité inhibitrice forte contre une grande variété de champignons pathogènes humains, incluant des souches résistantes au kétoconazole et à l’amphotéricine B.

■ Effets analgésiques
Des propriétés analgésiques ont été mises en évidence pour différentes fractions de l’extrait hydroalcoolique de C. zedoaria du Brésil, ainsi que pour le curcuménol en utilisant différents modèles de douleur chez la souris induite par l’acide acétique, la formaline ou la capsaïcine. L’aspirine et la dipyrone étaient utilisées comme témoins positifs. Le curcuménol a présenté des effets plus puissants que les substances de référence selon un mécanisme n’impliquant pas le système opioïde (Lobo et al. 2009).

■ Effet antiallergique
Un effet antiallergique a été mis en évidence pour un extrait acétonique de rhizomes de C. zedoaria par inhibition de la β-hexoaminidase, marqueur de la dégranulation des cellules RBL-2H3 impliquant les IgE. Parmi les curcuminoïdes isolés, la curcumine avait l’activité inhibitrice la plus élevée vis-à- vis de la libération de β-hexoaminidase (CI50 = 5,3 μM), suivie par la bisdéméthoxycurcumine (CI50 = 11 μM) (Lobo et al. 2009).

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3.3.3. Effets biologiques de la curcumine

La majorité des travaux de la littérature porte sur la curcumine. Une recherche avec le terme curcumine dans la base de données Pubmed avait conduit en 1990 à 73 articles (Esatbeyoglu et al. 2012). Dans les trente dernières années, l’augmentation du nombre d’articles est importante, avec 17 885 articles en octobre 2021.

La curcumine a montré in vitro, in vivo chez l’animal ou en clinique, des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, anticancéreuses, immunomodulatrices, cicatrisantes, antifongiques, antibactériennes, antivirales, anti-VIH, antiparasitaires, antidiabétiques, neuroprotectrices, hépatoprotectrices, etc. (B.B. Aggarwal et al. 2007; Liczbiński, Michałowicz et Bukowska 2020). Les travaux de la littérature portent généralement sur la curcumine accompagnée de ses analogues.

La curcumine et la curcumine à biodisponibilité augmentée ont été testées dans plus de 200 essais cliniques dans des pathologies associées à un stress oxydant ou à des phénomènes inflammatoires ou dans d’autres indications (hypertension artérielle, diabète de type 2, hypercholestérolémie…). Ceux-ci ont permis d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, l’efficacité et le mécanisme d’action de ces substances dans de nombreuses maladies chez l’Homme. Ces effets procèdent majoritairement de la régulation de facteurs de transcription variés, facteurs de croissance, cytokines inflammatoires, protéines kinases et autres enzymes. Plus de cinquante cibles protéiques ont été identifiées pour la curcumine (H. Zhou, Beevers et Huang 2011; Esatbeyoglu et al. 2012; Gupta, Kismali et Aggarwal 2013).

Les principaux effets biologiques de la curcumine sont détaillés ci-dessous.

■ Effets antioxydants

La curcumine possède une forte activité antioxydante directe, comparable à celle de la vitamine C et plus de dix fois supérieure à celle de la vitamine E (Labban 2014; Khopde et al. 2000). De nombreuses études ont montré des effets significatifs sur les marqueurs du stress oxydant impliqués dans la physiopathologie de nombreuses maladies (maladies cardiovasculaires, cancer, diabètes, hypertension, vieillissement) (B.B. Aggarwal et al. 2007; Hewlings et Kalman 2017; Sahebkar et al. 2015). Elle inhibe la production de NO et d’espèces réactives dérivées de l’oxygène, notamment l’anion superoxyde et le peroxyde d’hydrogène, ainsi que la peroxydation lipidique (Niranjan et Prakash 2008; Priyadarsini 2014). Elle protège les cellules endothéliales du stress oxydant (Menon et Sudheer 2007). D’autres études ont montré que la curcumine augmente l’activité de nombreuses enzymes antioxydantes, comme la catalase (CAT), la superoxyde dismutase (SOD), la glutathion peroxydase (GPx) et l’hème oxygénase-1 (HO-1), enzyme de la balance redox intracellulaire (Pulido-Moran et al. 2016). La DMC et la BDMC exercent aussi des effets antioxydants (Gupta et al. 2011).

■ Effets anti-inflammatoires

Les premières données expérimentales sur les propriétés anti-inflammatoires de la curcumine ont été rapportées au début des années 1970 dans divers modèles d’inflammation avec notamment l’activité inhibitrice du développement de l’œdème de la patte de rat induit par les carraghénanes. Des travaux réalisés avec ce modèle ont rapporté des DE5015 de 2 mg/kg, pour la curcumine et 0,36 mg/kg pour le curcuminate de sodium, administrés par voie intrapéritonéale. A titre de comparaison, l’hydrocortisone induit une inhibition de 47 % de l’œdème à la dose de 10 mg/kg, i.p. (Ghatak et Basu 1972; Ammon et Wahl 1991). Une autre étude a montré que la curcumine apportée par voie orale était active sur la base de ce même test chez la souris et le rat avec des valeurs de

15 La DE50 est la dose efficace médiane, qui conduit à observer un effet chez la moitié des animaux recevant la dose.

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DE50 de respectivement 100,2 et 48,0 mg/kg (R.C. Srimal et Dhawan 1985). Ces valeurs sont beaucoup plus élevées qu’après l’administration intrapéritonéale, en raison de la faible absorption de la curcumine par le tractus gastro-intestinal. Des analogues structuraux de la curcumine administrés par voie orale, en comparaison avec la phénylbutazone, ont montré dans ce modèle un effet anti-inflammatoire dose-dépendant jusqu’à la dose de 30 mg/kg (Srihari Rao, Basu et Siddiqui 1982).

Les mécanismes impliqués dans l’activité anti-inflammatoire de la curcumine sont complexes. Ils incluent la diminution de la régulation de l’expression de diverses cytokines pro-inflammatoires comme l’IL6 et le facteur de nécrose tumorale  (TNF-), de certaines autres interleukines (IL-1, IL-2, IL-8, IL-12) et des chimiokines ; la diminution de la production de médiateurs de l’inflammation par l’inhibition de la cyclooxygénase II, de la 5-lipoxygénase, de la NO synthase, de la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) ; la diminution de la régulation de facteurs de transcription nucléaires tels que le NF-kB et la diminution du niveau d’expression de voies intracellulaires de régulation telles que la voie mTOR (B. B. Aggarwal et Sung 2009; Basnet et Skalko-Basnet 2011; Gupta et al. 2011; L. Chen et al. 2018; Dai et al. 2018; Catanzaro et al. 2018). L’activité de plusieurs types cellulaires impliqués dans l’inflammation et l’immunité est modifiée par la curcumine (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B et T) (Esatbeyoglu et al. 2012).

Une revue générale a tenté de résumer les points marquants d’essais cliniques de la curcumine administrée seule ou avec des traitements existants chez des patients atteints de maladies auto- immunes incluant l’arthrose, le diabète de type II et la rectocolite hémorragique. Dans ces trois pathologies, des améliorations significatives en clinique et en laboratoire sur des paramètres de l’inflammation ont été obtenus. En revanche les résultats ne sont pas concluants dans les cas d’arthrite rhumatoïde, de lupus et de sclérose en plaque (Yang, Akbar et Mohan 2019). Dans cette revue, il convient de souligner les résultats de trois études randomisées contrôlées par placebo de la curcumine administrée par voie orale à des patients atteints de rectocolite hémorragique sous traitement par la mésalazine. De faibles doses de curcumine (450 mg/j, 2 mois, n = 62) sont inefficaces dans l’induction de rémission de rectocolite hémorragique faible ou modérée alors que des doses plus élevées (2000 mg/j 6 mois, n = 89 et 3000 mg/j pendant 1 mois) présentent des résultats prometteurs.

Une revue systématique et une méta-analyse d’essais cliniques randomisés, contrôlés par placebo portant sur la rectocolite hémorragique (sept études avec 380 patients) conclut à une amélioration des rémissions et/ou des paramètres cliniques de la rectocolite hémorragique par la consommation de curcumine associée à la mésalazine, avec des effets secondaires modérés (Chandan et al. 2020). Trois cas sévères ont cependant été rapportés, deux mentionnant une aggravation des symptômes de rectocolite hémorragique, un mentionnant une douleur abdominale associée à l’ulcération déjà présente, conduisant à l’arrêt des prises, et une quinzaine de cas de troubles digestifs (Chandan et al. 2020).

Une méta-analyse des études cliniques randomisées contrôlées, évaluant l’effet de la curcumine sur les marqueurs de l’inflammation dans différentes situations associées à une inflammation (arthrose, syndrome métabolique, psoriasis, hyperlipidémies, diabète de type II), conclut à une absence d’effet significatif sur les marqueurs d’inflammation (pas d’influence sur la concentration de CRP, d’IL-1 β, d’IL-6 ou de TNFα). Cinq études testaient le curcuma (n = 356), quatorze testaient la curcumine spécifiquement (de 60 mg/j à 2 g/j) associée ou non à la pipérine (n = 988). Les études comportaient comme groupe témoin, un placebo ou une intervention alimentaire (fibres). Les durées de consommation allaient d’un à quatre mois (White et al. 2019).

En raison du rôle crucial de l’inflammation dans la plupart des maladies chroniques, les effets de la curcumine ont été étudiés dans les pathologies de la sphère digestive, dans les inflammations des

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articulations (rhumatismes, arthrite), dans les maladies néoplasiques, neurologiques, cardiovasculaires, pulmonaires et métaboliques. Les principaux exemples sont déclinés ci-dessous.

■ Effets sur la sphère digestive

Une étude chez le rat a montré que la curcumine (jusqu’à 60 mg/kg par voie orale) prévient l’ulcération gastrique induite par l’indométacine, de manière dose-dépendante. Les auteurs ont montré qu’elle accélère le processus de cicatrisation et protège contre l’ulcère gastrique par la régulation des métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2 (Swarnakar et al. 2005). Une autre étude chez le rat a montré que l’activité antiulcéreuse de la curcumine était liée à la diminution des différents mécanismes de l’ulcération, incluant l’hypersécrétion acide, les peroxydes totaux, l’activité de la myéloperoxidase et de l’IL-6 et l’apoptose (Tuorkey et Karolin 2009). Une récente revue a analysé les résultats d’études in vitro, in vivo et en clinique en soulignant les effets bénéfiques de la curcumine dans la protection contre les troubles de l’œsophage et de l’estomac. Ils ont concerné l’effet protecteur contre le reflux gastro-œsophagien, contre l’œsophage de Barrett et les carcinomes de l’œsophage, les lésions de la muqueuse gastrique induites par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’inflammation chronique de la muqueuse gastrique associée à Helicobacter pylori. Le mécanisme d’action implique souvent la suppression des voies de signalisation responsables de l’inflammation (NF-kB et cytokines pro-inflammatoires) (Kwiecien et al. 2019).

La curcumine a un effet hépatoprotecteur significatif dans une grande variété de modèles expérimentaux in vivo. Une revue de synthèse a rapporté en 2018 de nombreuses études précliniques ayant évalué les effets de la curcumine sur les maladies du foie associées au stress oxydant chez la souris (20 à 100 mg/kg administré par voie orale) et chez le rat (20 à 600 mg/kg administré par voie orale) (Farzaei et al. 2018). Ainsi, on dénombre quatre études utilisant des modèles in vivo de stéatose hépatique non alcoolique (ou NASH pour Non-Alcoholic SteatoHepatitis), sept utilisant des modèles de maladie hépatique alcoolique, sept utilisant des modèles anatomiques de lésion hépatique (par ligature de la voie biliaire ou induction d’une ischémie hépatique), seize utilisant des modèles d’hépatotoxicité induite par différents xénobiotiques ou médicaments, six études utilisant des modèles de fibrose et de cirrhose et douze études d’induction de stress oxydant. Les résultats montrent que la curcumine exerce des effets préventifs et thérapeutiques par des mécanismes moléculaires et cellulaires variés. Ces mécanismes peuvent être différents selon les modèles ou l’espèce animale étudiés. Ils impliquent notamment la suppression des cytokines pro-inflammatoires, des produits de peroxydation lipidique ainsi que l’amélioration des réponses cellulaires au stress oxydant tels que la production de glutathion (GSH), et l’expression du nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2), de la SOD, de la catalase, de GPx ou de la glutathion réductase (GR).

Deux études cliniques randomisées et contrôlée par placebo chez des patients atteints de NASH ont montré que la consommation d’une préparation phytosomale de 500 mg/j (n = 87) ou 1000 mg/j (n = 80) de curcumine pendant 8 semaines diminuait la concentration des enzymes hépatiques, aspartate-aminotransférase (ASAT) et alanine-aminotransférase (ALAT) (Rahmani et al. 2016; Panahi et al. 2017).

■ Effets sur les articulations

Une revue générale rapporte huit études cliniques conduites dans divers pays (Inde, Thaïlande, Italie, Iran, Japon, Etats-Unis) sur les effets d’extraits de curcuma et de la curcumine pour soulager les symptômes de l’arthrite. Dans ces essais, la curcumine a été administrée par voie orale à des doses de 100 à 2000 mg/j pendant des durées comprises entre 42 jours et 4 mois, en comparaison avec un anti-inflammatoire analgésique de référence (ibuprofène, diclofénac). A ces doses, aucun effet indésirable n’a été observé. Sur la base des mesures d’efficacité, il a été suggéré que

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l’administration orale de la curcumine réduisait les symptômes douloureux de l’arthrose de manière comparable à celle des agents analgésiques (Daily, Yang et Park 2016).

À ce jour, une demande d’allégation pour la curcumine entrant dans la composition de denrées alimentaires a été déposée et évaluée par l’Efsa, qui n’a pu établir une relation de cause à effet entre la consommation de cette substance et la « contribution au fonctionnement normal des articulations ». La curcumine ne figure donc pas dans la liste de substances pour lesquelles des allégations de santé sont autorisées d’après le règlement (UE) n° 432/2012 de la Commission européenne.

■ Effets relatifs au cancer

La curcumine a fait l’objet de nombreuses études pharmacologiques et cliniques dans le domaine du cancer mais, à ce jour, ces investigations n’ont conduit à aucun développement de médicament anticancéreux.

De nombreux modèles in vitro ont montré ses propriétés pro-apoptotiques, chimiopréventives et antiprolifératives (Gupta et al. 2012; Ilieva et al. 2014; Hay et al. 2019). La curcumine a, in vitro et in vivo, la capacité d’inhiber la cancérogénèse aux stades de l’initiation, de la promotion, de l’angiogenèse et de la croissance tumorales (B.B. Aggarwal et al. 2007; Gupta et al. 2012). Elle peut s’opposer à l’action des inducteurs de tumeur, tels que les esters de phorbol, le diméthylbenzanthracène ou les nitrosamines dans des modèles animaux (Bruneton 2016). La curcumine a également un effet de chimiosensibilisation en augmentant la cytotoxicité de certains agents anticancéreux par différents mécanismes comme celui de l’inhibition de la protéine transmembranaire P-gp (H. Li, Krstin et Wink 2018).

De plus, plusieurs études cliniques menées avec de la curcumine (administrée seule ou avec d’autres anticancéreux à des doses pouvant aller jusqu’à 8 g/j) ont montré son intérêt potentiel dans la prise en charge adjuvante de cancers (sein, pancréas, prostate, cancers colorectaux, cancers à cellules scléreuses du cou et de la tête, leucémie myéloïde chronique) (Tomeh, Hadianamrei et Zhao 2019). Cependant, ces études portent souvent sur un nombre réduit de patients (de 12 à 120) et ne sont pas toujours suffisamment solides sur le plan méthodologique pour permettre des développements ultérieurs en thérapeutique. D’autre part, des interactions médicamenteuses avec des molécules cytotoxiques ont été mises en évidence (voir les paragraphes 3.8.1 et 3.8.2).

■ Effets sur la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

Des études in vitro ont montré que la curcumine inhibe l’agrégation de la protéine -amyloïde en fibrilles et la formation de plaques séniles (Bruneton 2016; Voulgaropoulou et al. 2019). En effet, la curcumine présente in vitro un effet inhibiteur dose-dépendant de la formation de fibrilles de protéine -amyloïde avec une CI50 de 0,09-0,63 M (W.H. Lee et al. 2013). Dans une étude in vivo, des auteurs ont rapporté que la curcumine administrée à faible dose (160 ppm soit 0,43 μmol/g) par voie orale pendant 6 mois réduisait chez la souris transgénique Tg 2576, la formation de protéines - amyloïdes insolubles et solubles respectivement de 39 % et 43 %, ainsi que la formation de plaques dans de nombreuses régions touchées du cerveau (Lim et al. 2001). Cependant, les études cliniques portant sur l’administration de 1 à 4 g/j de curcumine pendant 6 mois, ne montrent pas de réduction des marqueurs périphériques, tels que la protéine -amyloïde chez des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. De plus, les effets de la curcumine sur les performances cognitives sont controversés (Mancuso et Barone 2009; Voulgaropoulou et al. 2019).

■ Effets sur les paramètres métaboliques
Une revue générale de 2013 présente les données de la littérature sur les applications de la

curcumine dans le traitement du diabète et de ses complications (neuropathie, néphropathie,

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troubles pancréatiques) en soulignant ses effets réducteurs de l’hyperglycémie et de l’hyperlipidémie dans des modèles de diabètes chez des rongeurs (D.W. Zhang et al. 2013).

Chez des femmes (n = 30) souffrant d’un syndrome des ovaires polykystiques, l’administration par voie orale de 500 mg/j de curcumine pendant 12 semaines contre placebo a été suivie d’une diminution de la masse corporelle et de l’indice de masse corporelle, de l’insulinémie postprandiale, de la cholestérolémie, du cholestérol-LDL, du ratio cholestérol total/HDL et d’une augmentation de la sensibilité à l’insuline (Jamilian et al. 2020).

Une méta-analyse portant sur les changements d’indice de masse corporelle chez des patients atteints de troubles hépatiques (stéatose hépatique non alcoolique) regroupant huit études cliniques (n = 265 pour les groupes « curcumine », n = 250 pour les groupes placebo) montre un effet modeste mais statistiquement significatif sur la diminution de l’indice de masse corporelle dans le groupe curcumine. Les doses de curcumine employées étaient de 70 mg/j pendant 8 semaines, 250 mg/j pendant 8 ou 12 semaines, 1 g/j pendant 8 semaines ou 1,5 g/jour pendant 12 semaines. Pour la curcumine en nanoformulation la dose était de 80 mg/j pendant 12 semaines (Baziar et Parohan 2020).

■ Effet sur le système cardiovasculaire

Une revue de 2017 a rapporté chez l’animal le potentiel de la curcumine comme agent protecteur dans plusieurs maladies cardiovasculaires incluant l’ischémie myocardique, la cardiomyopathie diabétique, l’hypertrophie myocardique, l’arythmie et la cardiotoxicité induite par la doxorubicine. Les mécanismes mis en cause impliquent l’atténuation du stress oxydant, de l’apoptose et du processus inflammatoire (Jiang et al. 2017). Les résultats sont toutefois contradictoires et ne permettent pas de conclure quant à un effet de la curcumine dans la réduction du risque de maladies cardiovasculaires. Ces études nécessitent d’être confortées par des études menées sur des effectifs plus larges.

■ Effet anticoagulant, antiagrégant plaquettaire

Une étude in vitro a montré que la curcumine inhibait sélectivement l’agrégation plaquettaire faisant intervenir le facteur d’agrégation plaquettaire et l’acide arachidonique (AA). De tels effets impliquent l’inhibition de la synthèse de thromboxane A2 par la cyclooxygénase et le blocage de la signalisation calcique (Shah et al. 1999).

Une autre étude a montré l’effet anticoagulant de la curcumine par inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’AA, l’adrénaline et le collagène in vitro et ex vivo sur des aortes de rats (Srivastava, Bordia et Verma 1995).

Enfin, des auteurs ont montré in vitro que la curcumine et, dans une moindre mesure, la BDMC prolongent significativement le temps de coagulation (notamment le temps de prothrombine) et inhibent les activités du facteur Xa et de la thrombine. Ces effets anticoagulants ont été confirmés in vivo (D.C. Kim, Ku et Bae 2012).

Ces aspects seront repris dans le paragraphe 3.8.2.

Données toxicologiques des curcumas et de la curcumine Toxicité aiguë

Une étude de toxicité aiguë sur 24 heures chez la souris a été réalisée à partir d’un extrait alcoolique à 95 % de rhizomes de C. longa (administration orale de 0,5, 1 et 3 g/kg pc). Aucun décès n’a été noté et aucun signe visible de toxicité n’a été observé (Qureshi, Shah et Ageel 1992).

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L’administration orale de 2 g/kg de curcumine à des rats Wistar mâles et femelles ou jusqu’à 5 g/kg à des rats Sprague Dawley ne révèle pas de toxicité apparente (Wahlström et Blennow 1978; Shoba et al. 1998). La dose létale médiane (DL50) par voie orale de la curcumine chez la souris a été évaluée à plus de 2 g/kg (R. C. Srimal et Dhawan 1973). La DL50 chez le rat après administration orale (gavage) de curcumine commerciale a été évaluée à plus de 3500 mg/kg (FDA 2013).

Concernant la toxicité de C. xanthorrhiza, il a été montré qu’un extrait aqueux ne produisait aucune toxicité chez la souris ou le rat jusqu’à une dose orale de 2 g/kg (S.C. Lin et al. 1995). De plus, aucune mortalité n’a été observée après une administration orale unique de xanthorrhizol chez la souris à la dose de 500 mg/kg (Yamazaki et al. 1988a) ou de germacrone à la dose de 750 mg/kg (Yamazaki et al. 1988b).

Une étude de toxicité aiguë a été réalisée sur divers extraits de C. zedoaria (par l’éther de pétrole, chloroformique, méthanolique) chez des rats Wistar. Les extraits ont été administrés par voie orale à différentes doses (175, 550, 1 500, 2 000 et 5 000 mg/kg pc). Les animaux ont été observés pendant les quatre premières heures suivant l’administration pour des changements de comportement, puis le poids corporel et la mortalité ont été suivis jusqu’à 14 jours. Aucune manifestation de toxicité n’a été observée. La DL50 a été jugée supérieure à 5000 mg/kg (Kaushik et Jalalpure 2011).

Une autre étude a montré la toxicité élevée de farine préparée à partir de rhizomes de C. zedoaria causant 100 % de mortalité en 6 jours chez des rats âgés de 5 semaines lorsqu’elle est administrée à la dose de 320 g/kg d’aliment. Lorsqu’un repas composé de rhizomes frais émincés puis séchés de C. zedoaria était administré à la dose de 400 g/kg d’aliment à des rats sevrés, tous les animaux perdaient du poids rapidement et deux rats sur cinq sont morts en 4 jours (Latif et al. 1979).

Toxicité subchronique et chronique

Une étude de toxicité menée pendant 90 jours avec des rhizomes de C. longa a été réalisée chez la souris. Un extrait alcoolique mou16 a été administré par voie orale à la dose de 100 mg/kg/j. Aucune mortalité n’a été observée ainsi qu’aucun changement significatif de poids corporel. Cependant, le poids d’organes tels que le cœur et les poumons a augmenté de manière significative (p < 0,05). De plus, une augmentation du poids des organes sexuels et une motilité accrue des spermatozoïdes ont été observées mais aucun effet spermatotoxique n’a été rapporté. Les études hématologiques ont montré une diminution significative (p < 0,01) des concentrations de globules blancs et globules rouges en comparaison avec les animaux du groupe témoin (Qureshi, Shah et Ageel 1992).

L’administration par voie orale de 250, 500 ou 1000 mg/kg/j de curcumine de synthèse à doses répétées pendant 90 jours à des rats n’a pas provoqué de mortalité ni d’effets toxiques (Damarla et al. 2018). La dose maximale sans effet nocif observable (NOAEL) a été déterminée à 1 000 mg/kg/j pour le rat mâle et femelle.

Mutagénicité/génotoxicité

Une série d’études toxicologiques a été réalisée en accord avec les lignes directrices de l’Organisation pour la coopération et le développement économique (OCDE) pour examiner la génotoxicité de la curcumine et de certains extraits de curcuma.

16 Les extraits alcooliques mous sont des préparations semi-solides obtenues par évaporation ou évaporation partielle du solvant ayant servi à leur production.

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■ Curcumine

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La curcumine de synthèse (> 99 % de pureté) n’a pas montré d’effet mutagène sur la base du test de mutation réverse bactérienne d’Ames. Le composé a été testé en triplicat sur les souches bactériennes de Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA102, TA1535, et TA1537 avec et sans activation métabolique par le S9 (système exogène d’activation enzymatique issu d’un homogénéisat de foies de rat) aux concentrations de 5 à 1600 g/boîte. Il n’y a pas eu d’augmentation dose-dépendante du nombre moyen de colonies révertantes pour aucune des souches et à aucune des concentrations testées avec ou sans activation comparé au témoin (Damarla et al. 2018).

Dans le test d’aberrations chromosomiques in vitro, la curcumine de synthèse n’a induit d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains en culture à aucune des concentrations testées : 10, 20 et 40 g/mL dans les expériences d’exposition à court terme et 6,3, 12,5 et 25 g/mL dans les expériences d’exposition continue sans activation métabolique (Damarla et al. 2018). En revanche, dans l’expérience à court terme en présence de S9, la curcumine (6,5, 12,5 et 25 g/mL) a induit une augmentation dose-dépendante de la fréquence d’aberrations chromosomiques qui était statistiquement significative uniquement à la dose maximale de 25 g/mL. Ceci est en accord avec les résultats rapportés pour la curcumine naturelle (Sebastià et al. 2012).

Une étude a été réalisée in vivo à l’aide du test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris (cinq animaux par groupe traité par gavage aux doses de 500, 1000 et 2000 mg/kg pc/j et par groupes témoins positifs et négatifs). Elle a montré que la curcumine de synthèse n’induisait pas de génotoxicité (Damarla et al. 2018).

Dans le contexte de ces tests de toxicologie sur la curcumine, un résultat positif dans un test in vitro seul ne conduit pas nécessairement à la conclusion qu’une substance est génotoxique, particulièrement quand les tests in vivo comme celui des micronoyaux montre une absence d’effet génotoxique lorsque l’exposition systémique est suffisante.

En conclusion, les résultats négatifs du test d’Ames et du test in vivo des micronoyaux chez le rongeur ne suggèrent pas d’effet mutagène de la curcumine de synthèse.

■ Curcuma et extraits dont huiles essentielles

D’autres études sont rapportées dans la littérature sur les potentiels effets génotoxiques /mutagènes du curcuma et de ses extraits (Soleimani, Sahebkar et Hosseinzadeh 2018). Ainsi, l’extrait éthanolique à 70 % de curcuma à des concentrations de 50, 100 et 200 μg/boîte (ce qui correspond respectivement à 17,5, 35 et 70 μg de curcumine) n’a présenté aucune mutagénicité sur la base du test d’Ames réalisé en absence et en présence d’activation métabolique. Il en est de même pour l’huile essentielle de curcuma.

De plus, les études de génotoxicité de l’huile essentielle de C. longa chez le rat telles que les tests du micronoyau, des aberrations chromosomiques dans les cellules de moelle osseuse et des comètes (analyse de la fragmentation de l’ADN génomique) dans les cellules de moelle osseuse, de l’intestin et de la rate ont révélé qu’il n’y avait pas d’effet génotoxique après 2 semaines d’administration orale de 1 g/kg de poids corporel (Liju, Jeena et Kuttan 2013).

Une étude chez des souris a montré que, ni le curcuma, ni la curcumine, lorsqu’ils sont incorporés dans le régime alimentaire pendant 12 semaines (respectivement 0,015 % et 0,5 %), n’avaient d’effets génotoxiques sur la base des tests du micronoyau et des aberrations chromosomiques sur cellules de moelle osseuse. De la même façon, chez des rats exposés par voie orale au curcuma (à 0,05 % et 0,5 % dans un aliment cuit à la vapeur 10 minutes), il n’y avait aucune différence significative dans l’incidence d’aberrations chromosomiques (Vijayalaxmi 1980).

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L’oléorésine de curcuma contenant de 79 à 85 % de curcumine ne s’est pas révélée mutagène dans une étude in vitro conduite sur les souches de Salmonella typhimurium TA100, TA1535, TA1537 ou TA98 avec ou sans activation par le S9. En revanche, elle induisait des augmentations faibles mais significatives de la fréquence des aberrations chromosomiques dans des cultures de cellules ovariennes de hamster chinois, en absence de S9 (NTP 1993).

En conclusion, les résultats obtenus dans le test d’Ames, les tests d’aberrations chromosomiques, du micronoyau et des comètes in vivo n’ont pas montré de mutagénicité/génotoxicité du curcuma et de ses extraits.

Cancérogénicité

Des études sur 2 ans ont été conduites sur des rats F344/N et des souris B6C3F mâles et femelles après ingestion de nourriture contenant 2000, 10 000 et 50 000 ppm (correspondant à des doses moyennes allant de 80 à 2 000 mg/kg/j chez le rat mâle, de 90 à 2400 mg/kg/j chez le rat femelle, de 220 à 6000 mg/kg/j chez la souris mâle et 320 à 8400 mg/kg/j chez la souris femelle) d’oléorésine de curcuma (contenant 79 à 85 % de curcumine). Il a été montré que les animaux pouvaient tolérer des régimes alimentaires contenant jusqu’à 50 000 ppm d’oléorésine de curcuma. Aucune preuve d’activité cancérogène n’a été démontrée chez les rats mâles F344/N ayant ingéré de 80 à 2 000 mg/kg/j.

Des preuves équivoques d’activité cancérogène ont été notées dans les cas suivants :

  • –  chez les rats femelles F344/N ayant ingéré 90, 440, ou 2 400 mg/kg pc/j d’oléorésine de curcuma avec une incidence accrue d’adénomes de la glande clitoridienne dans les groupes exposés ;
  • –  chez les souris B6C3F1 mâles ayant ingéré 220, 520 et 6 000 mg/kg pc/j avec une augmentation marginale d’adénomes hépatocellulaires à la dose de 520 mg/kg/j et la survenue de carcinomes de l’intestin grêle aux doses de 220 mg/kg/j et 520 mg/kg/j ;
  • –  chez les souris femelles B6C3F1 avec une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires à la dose de 1620 mg/kg/j.L’ingestion d’oléorésine de curcuma a également été associée à des effets non néoplasiques avec une incidence accrue d’ulcères, d’hyperplasie et d’inflammation de l’estomac antérieur, du caecum et du côlon chez les rats mâles à la dose de 2000 mg/kg et du caecum chez les rats femelles à la dose de 2400 mg/kg. Une incidence accrue d’hyperplasie des cellules folliculaires de la glande thyroïde a été observée chez les souris femelles exclusivement (NTP 1993).

    En conclusion, l’augmentation de l’incidence d’adénomes et de carcinomes chez les rats femelles et les souris mâles et femelles à certains niveaux d’exposition, sans toutefois de relation dose-effet ne permet pas d’écarter un effet cancérogène de l’oléorésine contenant de 79 à 85 % de curcumine. En revanche, aucune preuve d’activité cancérogène n’a été relevée chez les rats mâles quel que soit le niveau d’exposition testé (80, 460 et 2000 mg/kg/j). Enfin, il n’existe pas de données relatives à la cancérogénèse portant sur la curcumine seule.

    Toxicité sur la reproduction

    Aucun effet n’a été observé sur le taux de gestation, le nombre d’embryons morts et vivants, le total des implantations chez la souris ayant reçu une nourriture contenant du curcuma (0,5 %) ou de la curcumine (0,015 %) pendant 12 semaines précédant l’accouplement (Vijayalaxmi 1980).

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Une étude sur la reprotoxicité de la curcumine au cours de deux générations successives a été réalisée chez le rat Wistar selon les lignes directrices de l’OCDE n° 416 (Ganiger et al. 2007). Aucun effet toxique indésirable n’a été observé sur les paramètres de reproduction (fonction des gonades, cycles, accouplement, conception, parturition, lactation, morbidité néonatale) chez les rats qui ont reçu des doses journalières dans leur alimentation de 1 500, 3 000 et 10 000 ppm de curcumine au cours de deux générations successives en comparaison avec un groupe témoin sans curcumine. Aucun effet indésirable n’a été observé sur les descendants si ce n’est une légère diminution de poids dans la 2de génération à la dose la plus élevée de 10 000 ppm. Ceci a conduit le Jecfa à considérer la dose intermédiaire de 3000 ppm correspondant à 250-320 mg/kg/j comme la NOAEL et à définir la dose journalière admissible de curcumine (0-3 mg/kg/j) (voir paragraphe 3.4.8).

D’autres travaux, utilisant comme modèle le poisson zèbre, ont montré que, contrairement à ce qui avait été observé chez le rongeur, la curcumine présente des effets embryotoxiques et tératogènes sur les embryons de poisson zébre avec une CI50 de l’ordre du micromolaire après 24 heures d’incubation (Wu et al. 2007).

Néanmoins, l’extrait aqueux de rhizomes de C. zedoaria (10 g/kg/j pendant 20 jours) s’est montré reprotoxique chez la souris gravide (Dosoki et Setzer, 2018). Des études suggèrent également des effets reprotoxiques pour l’huile essentielle de cette plante à 100 et 200 mg/kg/j en post-implantation de J7 à J17 (L. Zhou et al. 2013; Dosoky et Setzer 2021).

Les résultats expérimentaux obtenus in vitro et chez le rongeur en étudiant diverses préparations de C. longa ne révèlent pas de toxicité aiguë, chronique ou subchronique, de génotoxicité, de cancérogénicité ni de toxicité sur la reproduction et suggèrent donc l’innocuité de cette espèce. Il n’est pas possible de conclure pour les préparations des autres espèces de curcuma, en raison du nombre réduit de données.

Hépatotoxicité

Une étude de toxicité orale subchronique de poudre de curcuma (sans précision d’espèce) et d’un extrait éthanolique a été réalisée chez des souris et des rats pendant 14 et/ou 90 jours. L’administration orale d’une dose élevée de curcuma (5 % dans l’alimentation) pendant 90 jours a montré une réduction significative du poids corporel, des modifications du poids absolu et/ou relatif du foie et une hépatotoxicité, notamment une nécrose focale avec ou sans régénération hépatique chez la souris et chez le rat. Une hépatotoxicité a également été observée chez des souris ayant reçu des doses plus faibles, soit 0,2 ou 1 % de poudre de curcuma pendant 14 jours ; elles semblent donc plus sensibles que les rats (S.S. Deshpande et al. 1998).

Une étude de toxicité à doses réitérées a été réalisée chez le rat exposé à des doses de curcumine de 100 et 25 mg/kg p.c., administrées par voie orale 5 jours par semaine pendant 3 mois (Qiu et al. 2016). Dans cette étude, la curcumine, à la dose la plus élevée, a induit chez l’animal des anomalies hépatiques en lien avec une production accrue d’espèces réactives dérivées de l’oxygène et de la cytokine pro-inflammatoire IL-6 et avec une diminution de l’activité des enzymes antioxydantes SOD et GST ainsi que des marqueurs lipidiques tels que les triglycérides, le cholestérol total et le cholestérol-LDL. L’hépatotoxicité s’est montrée réversible un mois après l’arrêt de l’administration de curcumine. Il convient de noter toutefois que dans cette étude en surdosage chronique, la curcumine activait aussi la voie de signalisation Nrf-2 et augmentait l’expression de l’hème oxygénase 1 (HO1), une enzyme antioxydante.

Une étude menée chez des poussins exposés à de la poudre de C. longa dans leur alimentation à 0 %, 2,5 %, 5 % ou 10 % pendant 6 semaines a montré une dilatation des canaux biliaires avec une

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dégénérescence hépatocytaire périportale et une infiltration portale de cellules mononuclées, à partir de 2,5 % de poudre de curcuma (Al-Sultan et Gameel 2004).

Ces résultats peuvent sembler paradoxaux, étant donné l’abondante littérature scientifique sur les effets antioxydants et hépatoprotecteurs du curcuma et de la curcumine (Farzaei et al. 2018). La dose administrée semble être un paramètre essentiel dans ces observations, et les effets opposés de la curcumine sur le stress oxydant en fonction de la dose pourraient expliquer ces effets paradoxaux. En effet, des doses faibles ont un effet antioxydant et des doses élevées (supérieures à 10 μM) de curcumine ont un effet pro-oxydant tel qu’évalué dans un modèle in vitro d’hémolyse induite par l’AAPH (dichlorhydrate de 2,2′-azobis-(2-amidinopropane)) (Banerjee et al. 2008). Cependant, à ce jour, aucune étude similaire utilisant d’autres modèles, en particulier hépatocytaires, n’a été réalisée.

En conclusion, alors que le curcuma et la curcumine sont considérés comme hépatoprotecteurs, des études suggèrent que des doses élevées de curcuma ou de curcumine sont hépatotoxiques chez l’animal. Les effets opposés sur le stress oxydant pourraient s’expliquer par la quantité de curcumine biodisponible. Cependant, les études mécanistiques sont très limitées et les résultats déjà disponibles peuvent faire l’objet d’interprétations diverses. Des études complémentaires sont nécessaires afin de mieux comprendre cette toxicité.

La consommation de curcuma chez l’Homme se situe généralement dans une gamme de 0,2 à 0,6 g par jour et les doses toxiques observées dans ces études réalisées chez le rongeur sont au moins 50 fois supérieures. Ces quantités pourraient cependant être atteintes avec les formes à biodisponibilité augmentée disponibles sur le marché du complément alimentaire. Ainsi, l’innocuité du curcuma reposant sur des arguments relatifs à sa très faible biodisponibilité est à reconsidérer.

Toxicité des produits de dégradation et du métabolisme

En milieu alcalin la curcumine se dégrade rapidement en acide férulique puis en vanilline. Au niveau de l’excrétion biliaire, il apparaît d’autres produits de dégradation, notamment les acides dihydroférulique et férulique.

■ Vanilline
La vanilline (4-hydroxyl-3-méthoxybenzaldéhyde) est utilisé comme un additif alimentaire

aromatisant.

Des études de toxicité aiguë orale ont montré que la DL50 de la vanilline (administrée en solution à 20 % dans du propylène-glycol) était de 1,58 g/kg chez le rat et 1,4 g/kg chez le cochon d’Inde (Jenner et al. 1964; Taylor, Jenner et Jones 1964). Une autre étude a montré que la DL50 chez le rat après administration orale était de 2g/kg (Opdyke 1977).

Dans une étude de toxicité chronique et subchronique, l’administration intragastrique de vanilline (300 mg/kg/j) à des rats deux fois par semaine pendant 14 semaines n’a pas causé d’effets indésirables (Deichmann et Kitzmiller 1940).

Le statut de GRAS a été reconnu pour la vanilline pour une utilisation alimentaire avec une DJA de 10 mg/kg (Council of Europe 1974).

Enfin, dans la littérature, des effets hépatoprotecteurs de la vanilline ont été rapportés expérimentalement (Makni et al. 2011) mais pas d’effets hépatotoxiques.

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■ Aldéhyde coniférylique

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L’aldéhyde coniférylique, aussi nommé coniféraldéhyde, aldéhyde férulique ou 4-hydroxy-3- méthoxycinnamaldéhyde est retrouvée notamment dans des alcools vieillis en fûts de bois. Il est irritant oculaire, cutané et pulmonaire en cas d’exposition respiratoire (Echa 2019). Aucune donnée relative à sa toxicité éventuelle n’a été retrouvée dans la littérature.

■ Acide férulique

L’acide férulique (acide 3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-prop-2-ènoïque) est un polyphénol présent dans l’alimentation courante. Des études ont rapporté qu’il possède de nombreuses fonctions physiologiques incluant des effets antioxydants, antimicrobiens, anti-inflammatoires et anti- thrombotiques. Une évaluation menée par l’Efsa ne met pas en évidence de risque lié à l’utilisation de cette substance (Efsa 2011). En raison de sa faible toxicité, il est utilisé largement dans l’industrie alimentaire et cosmétique (Ou et Kwok 2004). La DL50 après une administration orale a été évaluée à 2445 mg/kg chez le rat mâle et à 2113 mg/kg chez le rat femelle (Tada, Tayama et Aoki 2000).

Des effets hépatoprotecteurs (Mahmoud et al. 2020; Roghani et al. 2020) ont été décrits dans la littérature pour cette molécule, mais pas d’effets hépatotoxiques.

Valeur toxicologique de référence (VTR) de la curcumine

L’innocuité de la curcumine est reconnue par les instances internationales, notamment par la FDA qui lui a attribué un statut de GRAS (FDA 2013).

Une dose journalière admissible (DJA) de 3 mg/kg pc/j a été fixée par le Jecfa et l’Efsa, soit un apport maximum de 180 mg/j de curcuminoïdes pour un adulte de 60 kg. Elle est basée sur une NOAEL de 250-320 mg/kg chez le rat Wistar en tenant compte d’un facteur de sécurité de 100, établie à partir d’une étude de reprotoxicité (Jecfa 2004; Ganiger et al. 2007; Efsa 2010; FDA 2013).

La DJA de 3 mg/kg pc/j pour la curcumine est applicable uniquement pour les préparations de curcuma sans modification de biodisponibilité. Elle n’est pas applicable pour les formulations décrites dans le paragraphe 3.2.5 pour lesquelles la biodisponibilité de la curcumine a été augmentée.

Statuts et usages des curcumas et de la curcumine Statut et usage alimentaire des curcumas

Dans l’alimentation, les curcumas sont utilisés sous différentes formes, notamment comme épices et colorant alimentaire.

C. longa, C. xanthorrhiza ont été placées sous monopole officinal de fait par leur classement sur la liste A des plantes médicinales de la Pharmacopée française, puis « libérées » en 2008 :

  • –  le rhizome de C. longa bénéficie d’un statut dérogatoire, en l’état et en poudre, mais pas sous forme d’extrait aqueux (arrêté JORF 2008)17 ;
  • –  le rhizome de C. xanthorrhiza ne bénéficie d’une dérogation au monopole officinal que sous sa forme « en l’état » (arrêté JORF 2008).17 Décret n° 2008-841 du 22 août 2008 relatif à la vente au public des plantes médicinales inscrites à la Pharmacopée et modifiant l’article D. 4211-11 du code de la santé publique, NOR : SJSP0816560D.

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Statut et usage médicinal du curcuma

Le rhizome de curcuma est médicinal en Inde et en Chine, avec une tradition d’usage très ancienne. Son introduction en Europe est ancienne (XIIIe siècle).

■ En Europe

Les drogues végétales18 des curcumas sont constituées par le rhizome, décrit à la Pharmacopée européenne pour deux espèces. Les spécifications de la Pharmacopée sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Exigences pour les curcumas dans la Pharmacopée européenne 10e éd.

C. zanthorrhiza rhizome séché > 1 % (m/m) idem > 50 mL/kg (C. xanthorrhiza) coupé en

tranches

Les deux drogues font l’objet de monographies du comité des médicaments à base de plantes (HMPC) de l’Agence européenne des médicaments (EMA), pour la prise en charge des troubles digestifs exclusivement. La poudre et des extraits hydroalcooliques de titre fort sont retenus, ainsi qu’un extrait acétonique pour C. longa. Pour C. longa, la monographie de 2009 a été révisée en 2018 (EMA 2009a, 2009b, 2018a, 2018b). Pour C. zanthorrhiza (dénommé par l’EMA C. xanthorrhiza), la monographie de 2014 n’a pas été révisée (EMA 2014a, 2014b).

Pour C. longa, l’EMA admet l’usage, chez l’adulte et l’adolescent, de la drogue pour tisane, de la poudre (jusqu’à 3 g/j), des teintures à 70 % d’éthanol et extraits secs à 50 % (DER 5,5-6,5:1) et 96 % (DER 13-25:1) d’éthanol.

L’EMA émet des mises en garde chez l’enfant et l’adolescent, en l’absence de données et concernant les propriétés cholérétiques / cholagogues du C. longa. « L’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été établie en raison du manque de données adéquates. En raison d’une possible stimulation de la sécrétion biliaire, le Curcuma longa n’est pas recommandé en cas d’obstruction biliaire, de cholangite, de maladie du foie, de calculs biliaires et de toute autre maladie biliaire. Si les symptômes s’aggravent pendant l’utilisation du médicament, il convient de consulter un médecin ou un professionnel de santé qualifié. Pour les teintures contenant de l’éthanol, l’étiquetage approprié pour l’éthanol, tiré de la “Ligne directrice concernant les excipients figurant sur l’étiquette et la notice des médicaments à usage humain”, doit être inclus ».

Pour C. xanthorrhiza, l’EMA retient la drogue pour tisane (un gramme par jour) et deux extraits secs (éthanol 96 %, DER 20-50:1, jusqu’à 39 mg/j ; acétone, DER 9-12:1, jusqu’à 200 mg/j), dans les troubles dyspeptiques, chez l’adulte.

Les mises en garde sont identiques au C. longa.
18 Une drogue végétale est une partie de plante, ou plus rarement la plante entière, portant les propriétés

médicamenteuses (Pharmacopée européenne, Monographie 1433).

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Espèce

Drogue

Diarylheptanoïdes

Méthode de dosage

Huiles

essentielles

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C. domestica (C. longa)

rhizome séché (entier, dépourvu de racine et de son écorce externe), cuit à l’eau bouillante ou à la vapeur

> 2 % (m/m), exprimé en curcumine

extraction à reflux, EtOH 96 %, dosage spectrophotométrique dans le visible

> 25 mL/kg

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L’EMA indique l’absence de données chez la femme enceinte ou allaitante, pour les deux drogues et leurs préparations.

■ Hors Europe

Le rhizome de C. longa est également décrit par les pharmacopées américaine, japonaise, chinoise, indienne et thaïlandaise. Le rhizome de C. zanthorrhiza ne semble pas être décrit par les pharmacopées américaine, japonaise, indienne. Le rhizome de C. zedoaria (rhizome) est décrit par les pharmacopées indienne et japonaise.

Le curcuma long est répertorié par l’OMS (WHO 1999) dans ses monographies de plantes médicinales. Les autres curcumas ne sont pas répertoriés dans les monographies de plantes de l’OMS.

Statut et usage des curcumas dans les compléments alimentaires

En Europe, les compléments alimentaires à base de curcumas bénéficient d’une autorisation, pouvant parfois porter sur le genre entier (cf. Tableau 7).

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Curcuma longa L. Non Non Curcuma
xanthorrhiza Non Non Roxb.

Curcuma zedoaria Non Oui (Christm.) Roscoe

Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui

Oui Oui Oui Oui

« Curcuma spp. »

Pas de mention i.e. pas de restriction

Tableau 7 : Curcumas dans les compléments alimentaires en Europe

« Arrêté Plantes », juin 201419

Plantes éligibles à l’article 15 (DGCCRF, Déc. 2016)20

Plantes liste DGCCRF (Janv. 2019)21

Plantes de la liste Belfrit22

Plantes de la liste italienne (Juil. 2017)23

Plantes de l’arrêté belge (Fév.2017)24

Liste roumaine (2005)25

Liste tchèque (2008)26

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19 Arrêté du 24 juin 2014 établissant la liste des plantes, autres que les champignons, autorisées dans les compléments alimentaires et les conditions de leur emploi, NOR: ERNC1406332A
20 Liste des plantes éligibles à l’article 15 :

https://www.economie.gouv.fr/files/files/directions_services/dgccrf/securite/teleicare/Table-Plantes.pdf (consultée le 31 juillet 2020)
21 Liste des plantes pouvant être employées dans les compléments alimentaires :https://www.economie.gouv.fr/files/files/directions_services/dgccrf/securite/produits_alimentaires/Complement_alimentair e/CA_Liste_PlantesAutres_janvier2019.pdf (consultée le 31 juillet 2020)

22 Liste Belfrit :

https://www.economie.gouv.fr/files/files/directions_services/dgccrf/imgs/breve/2014/documents/harmonized_list_Section _A.pdf (consultée le 31 juillet 2020)
23 Liste des plantes autorisées en Italie dans les compléments alimentaires :http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pagineAree_1268_listaFile_itemName_2_file.pdf (consultée le 31 juillet 2020)

24 Liste des plantes autorisées en Belgique dans les compléments alimentaires :https://www.health.belgium.be/sites/default/files/uploads/fields/fpshealth_theme_file/consolidated_version_rd_29_august

_1997_v10-02-2017_fr.pdf (consultée le 31 juillet 2020)

25 Ordin nr. 244/401 din 22 aprilie 2005 […] Ministerul sanatatii, nr. 401 din 19 aprilie 2005, act publicat in: monitorul oficial nr. 456 din 30 mai 2005, vazand.
26 Décret n ° 225/2008 Coll., Fixation des exigences pour les compléments alimentaires et l’enrichissement alimentaire.

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Comme indiqué en introduction, entre mai 2016 et mars 2021, plus de 1600 produits ont été déclarés à la DGCCRF par Téléicare, reflétant une présence importante sur le marché français de produits contenant du curcuma ou de la curcumine.

La quantité de curcuminoïdes dans ces produits est très variable, allant de 0,075 mg (extrait sec aqueux) à 7,5 g (extrait fluide aqueux). Les allégations de santé revendiquées par les fabricants sont en majorité pour les articulations, la digestion, l’immunité ou pour ses propriétés antioxydantes et détoxifiantes.

Concernant les restrictions d’utilisation, la liste de 2019 de la DGCCRF n’en mentionne aucune. Dans la liste Belfrit, il est indiqué que le 1,8-cinéole et le camphre doivent être quantifiés dans les huiles essentielles.

En Italie, la liste initiale des plantes autorisées dans les compléments alimentaires ne comporte pas de restriction. Cependant, à la suite d’accidents hépatiques avec des compléments alimentaires contenant de la curcumine, les autorités italiennes ont modifié les restrictions d’usage exigibles pour les compléments alimentaires contenant les trois espèces de curcuma27. Depuis le 1er janvier 2020, l’étiquette des compléments alimentaires doit mentionner :

  • –  que le produit est déconseillé en cas d’altération de la fonction hépatique ou biliaire ou de calculs des voies biliaires ;
  • –  qu’il faut demander l’avis d’un médecin si l’on prend « d’autres médicaments ».En outre, pour éviter les interprétations erronées des lignes directrices ministérielles sur les effets physiologiques autorisés pour les extraits et les préparations de plantes du genre Curcuma, les allégations relatives à la “fonction hépatique”, à la “fonction digestive” et à la “fonctionnalité du système digestif” ont été retirées et ne peuvent donc plus être utilisées.

    En réaction à ces accidents, les autorités belges ont modifié leurs restrictions en 2019 :

  • –  « Outre la mention “Consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas d’usageconcomitant d’anticoagulants.”, l’étiquette doit aussi indiquer :
  • –  « Il y a lieu de recueillir l’avis d’un médecin en cas de maladies du foie ou de la vésiculebiliaire ou en cas d’usage concomitant de médicaments.”
  • –  « Ne pas utiliser chez les femmes enceintes ou allaitantes ni chez les enfants de moins18 ans.»28
    Par ailleurs, l’apport en curcuminoïdes pour les formulations avec une biodisponibilité naturelle doit être limité à 500 mg de curcuminoïdes par jour.

    Le Compendium of botanicals reported to contain naturally occuring substances of possible concern for human health when used in food and food supplements de l’Efsa (Efsa 2009), répertorie cinq espèces de curcumas, dont C. longa et C. xanthorrhiza. Bien que commercialisé en Europe et malgré les mises en garde existantes pour son huile essentielle dans la littérature (Tisserand et Young 2014), C. zedoaria n’est pas référencé dans le Compendium de l’Efsa. Pour les substances

    27 http://community.medikey.it/cont/upload/2732Allegato_1.pdf (consulté le 29 juin 2021)
    28 Service public fédéral, Belgique, Direction générale Animaux, Végétaux et Alimentation Avis du 24 octobre 2019 rendu

    par la Commission d’avis des préparations de plantes concernant l’utilisation de compléments alimentaires contenant des curcuminoïdes :

    https://www.health.belgium.be/sites/default/files/uploads/fields/fpshealth_theme_file/2019_curcuma_fr.pdf (consultée le 31 juillet 2020)

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à surveiller ou à risque, on trouve exclusivement mention des constituants des huiles essentielles. Il n’y a ainsi pas de mention des curcuminoïdes.

Actuellement, les huiles essentielles des curcumas, n’apparaissent pas dans la liste de la DGCCRF de 2019 des plantes dont des huiles essentielles sont considérées comme traditionnelles29. Des huiles essentielles existent cependant sur le marché des compléments alimentaires.

Statuts et usages de la curcumine
3.5.4.1. La curcumine comme colorant alimentaire

La curcumine est reconnue comme un additif alimentaire employé comme colorant (E100). Elle est inscrite au Codex Alimentarius30.

En Europe, des teneurs maximales dans certains produits sont définies. Par exemple, elle est de 20 mg/kg dans les saucisses de type merguez, les pâtés, les terrines, 100 mg/kg dans les pâtes de poissons, de fruits de mer, les poissons fumés, les fromages parfumés, 250 mg/kg dans les crustacés précuits, 100 mg/L dans les vins aromatisés, les sodas… (Efsa 2014).

3.5.4.2. La curcumine comme ingrédient de complément alimentaire

L’ingrédient dénommé « curcumine » est très rarement une entité chimique pure mais peut correspondre à :

  • –  la poudre de rhizome de curcuma ;
  • –  l’extrait de curcuma, par exemple des extraits hydroalcooliques ;
  • –  l’extrait de curcuma enrichi en curcuminoïdes obtenu à partir du précédent par concentrationdu solvant ;
  • –  le matériel enrichi en curcuminoïdes obtenu par une purification chromatographique duprécédent ;
  • –  la curcumine pure (diféruloylméthane) obtenue après purification supplémentaire du matérielenrichi en curcuminoïdes (Ma et al. 2018; Friesen et al. 2019) ;
  • –  la curcumine de synthèse.La curcumine se situe à la limite entre la préparation de plante et la substance. Elle figure dans la dernière version de la liste des substances à but nutritionnel ou physiologique éligibles à l’article 15 publiée par la DGCCRF31. Cependant, elle ne figure pas au Journal officiel de la République française (JORF) comme substance à but nutritionnel ou physiologique autorisée dans les compléments alimentaires32.

    29

    https://www.economie.gouv.fr/files/files/directions_services/dgccrf/securite/produits_alimentaires/Complement_alimentair e/CA_Liste_HE_janvier2019.pdf (consultée le 11 août 2020) 30http://www.fao.org/gsfaonline/additives/details.html?id=107 ;31https://www.economie.gouv.fr/files/files/directions_services/dgccrf/securite/produits_alimentaires/Complement_aliment aire/Table-SBNP.pdf (consultée le 13 août 2020)

    32 https://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000033197580&categorieLien=id (consultée le 13 août 2020)

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Liste des plantes dont des huiles essentielles sont considérées comme traditionnelles :

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L’ambiguïté est soulignée par l’EMA qui considère la curcumine comme un cas limite entre la préparation et la substance pure, en raison du fait que la curcumine purifiée contient d’autres curcuminoïdes (EMA 2010).

Les produits sur le marché apportent généralement de 1 à 3 g de rhizome sec par jour ou 500 mg à 1 g de curcumine par jour.

En 2019, la DGCCRF a effectué une enquête afin de contrôler la qualité de certains compléments alimentaires contenant du curcuma ou de la curcumine et de déterminer la quantité de curcuminoïdes retrouvée dans les compléments alimentaires présents sur le marché français. Des analyses ont également été menées sur les matières premières mises en œuvre.

Soixante-quatre échantillons de compléments alimentaires et vingt-et-un échantillons de matières premières mises en œuvre ont été analysés.
Vingt-neuf échantillons, soit près de 45 % des échantillons de compléments alimentaires analysés, présentaient une teneur en curcuminoïdes (BDMC + DMC + curcumine) telle que la consommation de ces seuls compléments alimentaires conduisait à un dépassement de la dose journalière admissible de 3 mg/kg pc/j établie par l’Efsa.

L’exposition journalière aux curcuminoïdes liée à la consommation des compléments alimentaires était :

  • –  supérieure à 500 mg/jour pour vingt échantillons ;
  • –  supérieure à 1000 mg/jour pour sept échantillons ;
  • –  supérieure à 1500 mg/jour pour cinq échantillons.L’exposition la plus élevée (7272 mg/jour) était liée à la consommation d’un complément alimentaire constitué de curcumine pure.

    Qualité et risque d’adultération

    En raison d’une demande élevée au niveau du marché international, la poudre de curcuma et les extraits sont l’objet de falsifications délibérées et motivées économiquement (Bejar 2018). Le rhizome séché est le plus sujet à falsification car il est vendu la plupart du temps sur les marchés sous forme broyée, ce qui rend l’identification délicate.

    De nombreuses publications ont mentionné la falsification de Curcuma longa avec des espèces voisines comme substituts à moindre coût, contenant des curcuminoïdes, notamment C. aromatica Salisb. et C. zedoaria (Christm.) Roscoe (Bejar 2018). L’étude des échantillons, réalisée par analyse génétique (DNA barcoding), a permis leur caractérisation et confirmé la présence de C. zedoaria dans des échantillons de poudre de curcuma dans l’état de Kérala en Inde (Mezzasalma et al. 2017; Parvathy et al. 2015). L’adultération a été également rapportée avec C. xanthorrhiza Roxb. (DGCCRF 2018). Les confusions entre ces deux espèces sont décelées à l’aide du profil chromatographique de l’huile essentielle. La présence de xanthorrhizol permet de distinguer C. xanthorrhiza de C. longa (Wichtl et Anton 2003). Ces adultérants diluent la curcumine mais ne semblent pas avoir de conséquences sur sa sécurité aux doses utilisées en alimentation ou dans les compléments alimentaires (Bejar 2018).

    La poudre de curcuma est également susceptible d’être mélangée avec des produits moins couteux, tels que le talc, la farine de manioc ou des colorants de synthèse qui peuvent poser des problèmes de sécurité, tels que le jaune de métanil, colorant et additif alimentaire non autorisé, le chromate de plomb, l’orange acide 7 et les rouges Soudan. Des analyses réalisées sur des échantillons de curcuma en vrac, de chili et de curry provenant de marchés indiens ont montré la présence de jaune de métanil (1,5-4,6 mg/g), de Soudan I (4,8 -12,1 mg/g) et Soudan IV (0,9-2,0 mg/g). Le contenu en

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curcumine avait été évalué à 6,5-36,4 mg/g dans le curcuma (Dixit, Khanna et Das 2008). Dans une autre étude réalisée par le même groupe, 712 échantillons ont été testés et les résultats ont montré qu’aucun des échantillons de marque déposée (n = 100) ne contenait de jaune de métanil mais que 17,2 % des échantillons sans marque (n = 612) des poudres de curcuma étaient adultérées avec ce colorant (Dixit et al. 2009). Des études chez le rat ont montré que la consommation à long terme de jaune de métanil est à l’origine de neurotoxicité, de carcinomes hépatiques, de leucémies lymphoïdes et d’effets délétères sur la mucine gastrique (Bejar 2018). Ce composé n’est pas approuvé comme colorant alimentaire par le comité FAO/WHO de la FDA.

De 2010 à 2016, de nombreux échantillons de poudre de curcuma contaminés avec du chromate de plomb ont été retirés de la vente aux Etats-Unis (Cowell et al. 2017). Ce problème est fréquemment observé en Inde et au Bengladesh, avec de potentielles conséquences sanitaires (Bejar 2018).

Plus récemment, la curcumine de synthèse, moins onéreuse que les curcuminoïdes naturels a été utilisée par des fabricants pour enrichir des extraits de curcuma d’origine naturelle. On retrouve la présence de vanilline qui est le produit de départ de la synthèse de la curcumine (Bejar 2018). L’analyse isotopique au carbone 14 est reconnue pour son efficacité dans la détection de substitution de curcumine naturelle par son homologue synthétique. Les études de sécurité sont limitées à une étude de génotoxicité et toxicité subchronique chez l’animal qui a montré l’absence de mortalité ou d’effets toxiques à des doses allant de 250 à 1 000 mg/kg/j pendant 3 mois (Damarla et al. 2018).

Une étude réalisée en 2018 sur quatre-vingt-trois compléments alimentaires à base de curcumine issus du marché américainrévèle une origine potentiellement synthétique ou partiellement synthétique pour 59 % des produits (ratios non usuels de curcumine et ses analogues), la présence de traces de solvants toxiques évoquant une origine synthétique pour 71 % des produits et la présence de plomb en excès dans un produit (Skiba et al. 2018).

En France, des contrôles de qualité réalisés par la DGCCRF en 2018 montrent que l’épice présentant le plus d’anomalies est le safran (81 %), puis les poivres (59 %), les paprikas et piments (54 %), les curry et curcumas (41 %) et les autres épices et mélanges (35 %) (DGCCRF 2018).

Comme vu précédemment, la DGCCRF a effectué en 2019 une enquête spécifique sur le curcuma dans les compléments alimentaires. Les essais réalisés n’ont pas mis en évidence d’ajouts de colorants. De plus, aucune falsification d’espèce n’a été détectée sur les compléments alimentaires contenant de la poudre de rhizome de curcuma.

Cependant, diverses anomalies ont été constatées :

  • –  dans quatre échantillons, la teneur en curcuminoïdes était inférieure à celle annoncée, malgré l’utilisation de plusieurs protocoles d’extraction. Cette anomalie concernait particulièrement des échantillons dans lesquels un extrait de curcuma encapsulé dans de la γ-cyclodextrine avait été mis en œuvre. Il est possible que les curcuminoïdes encapsulés n’aient pas été totalement extraits lors de l’analyse. Cette hypothèse n’a pu être vérifiée chez le fabricant de l’ingrédient, celui-ci étant localisé dans un pays tiers ;
  • –  dans trois échantillons, la présence vraisemblable de substances de charge a été identifiée ;
  • –  dans trois échantillons, de la curcumine de synthèse était probablement utilisée ;
  • –  dans un échantillon, la teneur en curcuminoïdes était supérieure à celle annoncée ;
  • –  dans un échantillon, la présence de pipérine a été identifiée alors que l’étiquetage n’enmentionnait pas.

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Saisine n° 2019-SA-0111

Effets indésirables liés à la consommation des curcumas et de la curcumine Cas issus du dispositif de nutrivigilance

Depuis la création du dispositif de nutrivigilance en 2009 et jusqu’au mois d’août 2021, l’Anses a reçu 120 déclarations d’effets indésirables susceptibles d’être liés à la consommation de compléments alimentaires contenant du curcuma ou de la curcumine. Parmi ces 120 déclarations, 67 ont fait l’objet d’une analyse d’imputabilité basée sur la méthode définie dans l’avis de l’Anses du 10 juillet 2019 (Anses 2019), par le groupe de travail « Nutrivigilance ». Les déclarations d’imputabilité très vraisemblable, vraisemblable, possible et douteuse sont présentées dans le Tableau 8. Les autres cas sont d’imputabilité exclue ou ne sont pas suffisamment documentés pour être analysés.

3.7.1.1. Synthèse générale des cas de nutrivigilance ■ Nature des effets indésirables, imputabilité et sévérité

La répartition de l’imputabilité des cas analysés par type d’effet indésirable est présentée dans la Figure 5 (certains produits ont pu causer plusieurs effets indésirables)33.

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12 10 8 6 4 2 0

Très vraisemblable Vraisemblable Possible
Douteuse

page44image117789056 page44image34393136 page44image117789168 page44image34403328 page44image117789504 page44image34391472 page44image34404160 page44image34401248page44image181592896 page44image181593088 page44image181593664 page44image181593856 page44image117789392 page44image181594816 page44image181595008 page44image181595200 page44image181595392 page44image181593472

Figure 5 : Répartition des effets indésirables en nutrivigilance pour les compléments alimentaires contenant du curcuma ou de la curcumine en fonction de leur type et de leur imputabilité (cas analysables)

Pour les cas analysables, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont majoritairement des symptômes généraux (céphalées, vertiges), hépatiques (hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte) et digestifs (diarrhées, nausées). L’imputabilité des compléments alimentaires consommés est majoritairement vraisemblable (31 cas) et possible (24 cas).

La sévérité des effets indésirables est majoritairement de niveau 1 (28 cas) et de niveau 2 (25 cas). Quinze cas présentent une sévérité de niveau 3 dont quatre avec menace du pronostic vital (OAP, récidive d’infarctus du myocarde, arrêt cardio respiratoire et hépatite mixte). Aucun décès n’a été rapporté.

33 Les symptômes généraux regroupent les effets indésirables non spécifiques d’un organe tels que les céphalées, les vertiges…

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La répartition de ces cas en fonction de l’imputabilité et de la sévérité est présentée dans la Figure 6.

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35
30
25
20
15
10

5 0

Sévérité 3MPV Sévérité 3 Sévérité 2 Sévérité 1

page45image170606144

Très vraisemblable

Vraisemblable

Possible

Douteuse

Figure 6 : Répartition des cas analysables de nutrivigilance en fonction de leur imputabilité et de leur sévérité

■ Caractéristiques des consommateurs ayant fait l’objet d’une déclaration d’effet indésirable

Les consommateurs sont âgés de 3 à 87 ans avec un âge médian de 55 ans. Il s’agit de femmes pour 64 % des déclarations. Près de 60 % des consommateurs présentent des antécédents médicaux ou une maladie concomitante et cette information n’est pas disponible pour 32 % des déclarations. Pour 62 % des cas, au moins un médicament ou un autre complément alimentaire est consommé de façon concomitante.

■ Durée de consommation et caractéristiques des compléments alimentaires ayant fait l’objet d’une déclaration d’effet indésirable

La durée de consommation des compléments alimentaires impliqués va de 1 jour à plusieurs années, avec une durée médiane de 7 jours.

La dose de curcumine consommée est connue pour 31 cas. Elle va de 9 mg/j à 1,2 g/j avec une dose médiane de 163 mg/j.

Pour 48 cas, le complément alimentaire consommé contient du curcuma ou de la curcumine sans modification de biodisponibilité. Pour les 21 cas où la biodisponibilité est améliorée, 17 impliquent l’association de poivre noir au curcuma.

3.7.1.2. Focus sur les cas d’hépatotoxicité de nutrivigilance

Quinze cas d’atteintes hépatiques (dont sept hépatites cytolytiques, une cholestatique et cinq mixtes) ont été enregistrés et analysés par le dispositif de nutrivigilance. L’imputabilité du complément alimentaire est très vraisemblable pour deux cas, vraisemblable pour sept cas et possible pour quatre cas. La sévérité est de niveau 3 avec menace du pronostic vital pour un cas, de sévérité 3 pour deux cas, de sévérité 2 pour dix cas et de sévérité 1 pour deux cas. La répartition de ces cas d’hépatotoxicité en fonction de l’imputabilité et de la sévérité est présentée dans la Figure 7.

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8 7 6 5 4 3 2 1 0

Sévérité 3MPV Sévérité 3 Sévérité 2 Sévérité 1

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Très Vraisemblable vraisemblable

Possible

Douteuse

Figure 7 : Répartition des cas d’hépatotoxicité de nutrivigilance en fonction de leur imputabilité et de leur sévérité

Les consommateurs ayant fait l’objet d’une déclaration d’effet indésirable de type hépatotoxique sont âgés de 22 à 74 ans avec un âge médian de 56 ans. Il s’agit de femmes pour près de 75 % des cas. Les effets indésirables hépatiques sont apparus dans un délai compris entre 3 jours et un an, avec un délai médian de 2 mois. Pour douze cas, le consommateur présente des antécédents médicaux, notamment de nature hépatique dans trois cas. Dans douze cas, au moins un autre complément alimentaire ou un médicament est pris de manière concomitante.

Les compléments alimentaires impliqués sont multi-ingrédients dans quatorze cas. Parmi ces ingrédients, certains sont décrits comme hépatotoxiques tels que le thé vert, Garcinia cambogia ou le cannelier de Chine. La dose de curcumine consommée est connue pour 8 cas. Elle varie de 10 mg/j à 1,2 g/j avec une dose médiane de 186 mg/j. Enfin, dans sept cas, le produit consommé présente une biodisponibilité améliorée pour la curcumine, avec association de poivre noir dans 5 de ces cas.

Une présentation détaillée des cas d’hépatotoxicité est disponible en annexe 3.

Cas de nutrivigilance issus de la toxicovigilance

Une demande a été effectuée auprès des centres antipoison et de toxicovigilance afin qu’une extraction des cas impliquant le curcuma ou la curcumine soit faite dans le Sicap34. Cette extraction a permis d’identifier 53 cas entre 2005 et 2019. Parmi ces 53 cas, 9 sont hors champ du dispositif de nutrivigilance (médicament, alimentation courante), 7 cas étaient déjà enregistrés dans la base de données de nutrivigilance et 17 cas impliquaient des compléments alimentaires ne contenant pas de curcuma ou de curcumine. Sur les 20 cas restant, 9 ont fait l’objet d’une analyse d’imputabilité par le groupe de travail « Nutrivigilance ». Ces déclarations sont présentées dans le Tableau 9.

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34 Système d’information des centres anti-poison

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Tableau 8 : Cas de nutrivigilance impliquant des compléments alimentaires contenant du curcuma ou de la curcumine

Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

2012-015

GCA 270037 Santé verte

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (52,5 mg)

H, 65 ans

Hépatite cytolytique

2 mois
Non renseignée

2

Très vraisemblable

Pas d’antécédent particulier ni traitement

Récidive de l’hépatite après reprise du produit pendant 3 semaines

Cas publié par l’Anses (Anses 2015)

2020-105

Curminal38
Le Stum Curcumine (70 mg)

H, 43 ans

Hépatite cytolytique

2 mois 3/j

2

Très vraisemblable

Antécédents de psoriasis et d’hémophilie A mineure

Consommation associée des compléments alimentaires Xénosulf et Tricatione

2020-208

GCA 270035 Santé verte

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (52,5 mg)

F, 64 ans

Diarrhées, colite lymphocytaire bénigne

6 semaines 2/j

2

Très vraisemblable

Consommatrice présentant une hypercholestérolémie

Traitement par Orocal

2011-061

GCA 270035 Santé verte

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (52,5 mg)

H, 66 ans

Hyperglycémie

Pendant la période de consommation du complément alimentaire

Non renseignée

1

Vraisemblable

Consommateur diabétique

Traitement par Glucophage, Diamicron, Lasilix, Aprovel et simvastatine

2011-106

Nutralgic39 Santé verte

F,56 ans

Hypotension, bradycardie

30 minutes 2/j

2

Vraisemblable

Antécédents d’arthralgies et de névralgie sciatique.

Traitement inconnu

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35 L’échelle de sévérité de Nutrivigilance va du niveau 1 (sévérité faible) au niveau 4 (décès).
36 Le score d’imputabilité intrinsèque s’échelonne de I0 (exclu) à I4 (très vraisemblable).
37 Composition de GCA 2700 : glucosamine, chondroïtine, méthylsulfonylméthane, harpagophyton, acide hyaluronique et curcuma 38 Composition de Curminal : pin maritime et curcumine
39 Composition de Nutralgic : harpagophyton, grande camomille, saule blanc, boswellia, gingembre, poivre noir et curcuma

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Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (310 mg)

2013-213

GCA 270035

Santé verte

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (52,5 mg)

F, 60 ans

Hépatite cytolytique

6 mois 2/j

1

Vraisemblable

Antécédents d’hypothyroïdie, d’occlusion intestinale, de cholécystectomie et d’hystérectomie

Consommation associée des compléments alimentaires Speed Draineur Fruits rouges et traitement par lévothyroxine et Doliprane

2017-117

Sub Zero (parfum crème de vanille)40

Corgenic
Curcumine comme colorant

H, 46 ans

Malaise, vertiges, hypertension, anxiété, altération de la fonction rénale, épistaxis

7 jours 180 g/j

2

Vraisemblable

Obésité
Pas de traitement médicamenteux

2017-135

Ergycare41 Nutergia

Curcuma longa (285 mg dont 100 mg de curcuminoïdes)

F, 42 ans

Pyrosis

10 jours 3/j

1

Vraisemblable

Antécédents et traitements inconnus

2017-199

Anaca3 Capteur graisses et sucres42

Nutravalia Curcumine (19 mg)

F, 28 ans

Céphalées, nausées

1 jour 2/j

1

Vraisemblable

Antécédents et traitements inconnus

Consommation associée du complément alimentaire Anaca3

2017-285

GCA 270035 Santé verte

F, 67 ans

Vertiges, perte appétit

Quelques heures

2

Vraisemblable

Antécédents inconnus
Traitement par Exforge et oméprazole

page48image170862144

40 Composition de Sub Zero : lactosérum, leucine, isoleucine, valine, glutamine, alanine, glycine, lysine, méthionine, phénylalanine, thréonine, tryptophane 41 Composition d’Ergycare : poivre noir, brocoli et curcuma
42 Composition d’Anaca3 Capteur graisses et sucres : nopal, zinc, chrome et curcuma

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Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (52,5 mg)

2/j

2018-035

Articulations43
PharmaVie
Curcuma longa (17,5 mg)

F, 85 ans

Douleurs musculaires, mouvements incontrôlés, insomnie

12 heures environ 3/j

1

Vraisemblable

Antécédents de d’hystérectomie pour fibrome, de thyroïdite, d’angor et d’atrophie choriorétinienne gauche

2018-068

Curcuma LC44Biophenix

Curcuma longa titré à 95 % de curcumine (210 mg)
Curcuma longa (50 mg)

F, 56 ans

Hépatite mixte

2 mois et demi Non renseignée

2

Vraisemblable

Antécédents et traitements inconnus

2018-112

XtraSlim 70045 Forté Pharma Curcuma (45 mg)

H, 62 ans

Récidive d’infarctus du myocarde

1 semaine 2/j

3 avec menace du pronostic vital

Vraisemblable

Antécédents d’infarctus du myocarde Traitement par Brilique

2018-158

Anaca3 Capteur graisses et sucres40

Nutravalia Curcumine (19 mg)

F, 42 ans

Insomnie, état fébrile

1 jour
Non renseignée

1

Vraisemblable

Pas d’antécédent ni traitement

page49image170877760

43 Composition d’Articulations : glucosamine, chondroïtine, méthylsulfonylméthane, galanga, proline, vitamine C et curcuma 44 Composition de Curcuma LC : poivre noir, curcuma et curcumine
45 Composition de XtraSlim 700 : wakame, cassis, konjac, choline, chrome, vitamine B1 et B6 et curcuma

page49image170877952

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46 Composition de Curcumaxx C+ Extra fort : poivre noir et curcuma
47 Composition de Curcumine pure 99 % : curcumine
48 Composition de Curcuméga : huile de poisson, vitamine E et D3 et curcuma

49 Composition d’Equilibre digest : glutamine, Bifidobacterium bifidum et breve, Lactobacillus acidophilus, casei, helveticus, paracasei, plantarum et rhamnosus, zinc, sodium, vitamine B9 et D3 et curcuma

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Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

2018-690

Curcumaxx C+ Extra fort46

Curcumaxx

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (980 mg / 30 mL)

F, 60 ans

Douleurs oro-pharyngées

Immédiat
1 cuillère à café

1

Vraisemblable

Antécédents et traitements inconnus

2018-703

Curcumine pure 99 %47 Lex Natura
Curcumine (400 mg)

H, 55 ans

Hépatite mixte

2 mois environ 3 gélules/j

2

Vraisemblable

Antécédent de spondylarthrite ankylosante traitée par anti-inflammatoire, Topalgic et Doliprane

2019-022

Curcuméga48 Dielen

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (237,5 mg)

F, 38 ans

Hépatite mixte

14 jours 2/j

2

Vraisemblable

Antécédents de migraine et cervicalgies et traitements inconnus

Consommation associée des compléments alimentaires Oléocaps 2 et Ristabil

2019-086

Equilibre digest49Microequilibre
Curcuma longa (60 mg)

H, 57 ans

Céphalées

12 heures 1/j

1

Vraisemblable

Traitement par Nardil

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Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

2019-351

Colonrenove50 LPK
Curcuma (5 mg)

F, 87 ans

Œdème aigu du poumon (OAP)

8 jours 2/j

3 avec menace du pronostic vital

Vraisemblable

Antécédents d’infarctus du myocarde et de dysthyroïdie

Traitement par Kardégic, Aprovel et Euthyrox

2020-053

Détox peau51 D-Lab
Curcuma (200 mg)

F, 39 ans

Nausées

3 jours
Non renseignée

1

Vraisemblable

Antécédents et traitements inconnus

2020-058

GCA 270035

Santé verte

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (52,5 mg)

F, 60 ans

Hépatite cholestatique

1 mois
Non renseignée

2

Vraisemblable

Antécédents d’hépatite, de polyarthrite rhumatoïde, d’hypertension artérielle, d’œsophagite, de cholécystectomie, de nodule thoracique et de kystes rénaux

Traitement par nébivolol, Acupan si besoin, cimétidine, Gaviscon et Ogast

2020-093

Anaca3+ Perte de poids52 Nutravalia
Curcumine (15 mg)

F, 29 ans

Hépatite cytolytique

1 an
4 gélules/j

3

Vraisemblable

Contraception par implant (nexplanon)

2020-115

GCA 270035 Santé verte

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (52,5 mg)

F, 76 ans

Céphalées, nausées et hypertension

4 heures 2/j

3

Vraisemblable

Antécédent d’hypothyroïdie
Traitement par Lévothyrox et cholécalciférol

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50 Composition de Colonrenove : psyllium, Lactobacillus bulgaricus, acidophilus et casei, Bifidobacterium lactis, Streptococus thermophilus, inuline, aloes, pissenlit, bardane, fumeterre, artichaut, papaïne, glutamine, fenouil, silice et curcuma
51 Composition de Détox peau : gattilier, chiendent officinal, pensée sauvage, sels thermaux, magnésium marin, ferments lactiques, radis noir, vitamine C et B6, zinc, sélénium et curcuma

52 Composition d’Anaca3+ Perte de poids : artichaut, caroube, cola, chicorée, guarana, ascophyllum, thé vert, zinc, chrome et curcuma

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Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

2020-117

Curcuma53 SID Nutrition

Curcuma (150 mg) dont curcuminoïdes (9 mg)

H, 34 ans

Nausées, vomissements

12 heures environ 1 gélule

1

Vraisemblable

Pas d’antécédent particulier ni traitement

2020-126

Anaca3+ Brûleurs de graisses54

Nutravalia Curcumine (28,5 mg)

F, 31 ans

Palpitations, sensation de malaise

2 heures 4 gélules

1

Vraisemblable

Traitement par Aérius

2020-241

Algozym55 Synphonat

Curcuminoïdes de Curcuma longa (142,5 mg)

F,85 ans

Diarrhée

24 heures 3/j

1

Vraisemblable

Traitement par kétoprofène et oméprazole

2021-055

Manhaé+ (capsule orange)56 Nutrisanté

Curcuma longa (316 mg) dont curcuminoïdes (300 mg)

F, 58 ans

Douleurs abdominales, diarrhées

2 jours 1/j

1

Vraisemblable

Pas d’antécédent particulier ni traitement

2021-071

Cartimotil Fort57 Pileje

F, 39 ans

Brûlure œsophage et estomac, vomissements

2 jours

2

Vraisemblable

Antécédents et traitements inconnus

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53 Composition de Curcuma SID Nutrition : curcuma
54 Composition de Anaca3+ Brûleurs de graisses : Carica papaya, Cola nitida, Camellia sinensis, Paullinia cupana, caféine, Citrus limon et curcumine 55 Composition d’Algozym : algue Klamath, protéase, enzyme fongique et curcuma
56 Composition de Manhaé+ (caspule orange) : poivre noir et curcuma
57 Composition de Cartimotil : algue Porphyra umbilicalis, résine de Boswellia serrata et curcuma

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Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

Curcuma longa (175 mg)

4/j

2011-069

Curalgic58

Diet Horizon

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (250 mg)

F, 68 ans

Sensation de brûlure sur tout le corps, nausées, asthénie

5 jours 1/j

1

Possible

Traitement par Kardégic, Tahor, Inexium, Bonviva, Calcium-Vitamine D3

2013-007

Pediakid Appétit-tonus59Ineldea

Extrait de Curcuma longa (305 mg/20 mL)

H, 9 ans

Erythème localisé au visage

1 heure 1 dose

1

Possible

Pas d’antécédent particulier ni traitement

2013-075

UltrainflamX60
Bionutrics
Curcuma longa (200 mg)

H, 69 ans

Eruption maculo-papuleuse, œdème facial, conjonctivite

8 jours
Non renseignée

3

Possible pour la conjonctivite

Douteuse pourl’éruptionmaculo- papuleuse etl’œdème facial

Antécédent d’amylose

Consommation associée des compléments alimentaires Eskimo extra, Ultraflora premium, Gall Plus et traitement par Revlimid et homéopathie

2013-140

Tisane Detox61
Yogi Tea
Curcuma longa (1,8 %)

F, 73 ans

Décompensation de cirrhose

5 mois 1/j

3

Possible

Antécédents de cirrhose, d’hypertension portale, d’arthrite inflammatoire, de psoriasis, de dyspnée, d’hépatite A et d’infection à EBV

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58 Composition de Curalgic : vitamine C, magnésium et curcuma
59 Composition de Pediakid Appétit-tonus : agave, acacia, fénugrec, spiruline, gingembre, chicorée, cresson, potassium, sodium, cuivre, manganèse et curcuma

60 Composition d’UltrainflamX : vitamines A, B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12, C, D, E, calcium, magnésium, zinc, cuivre, manganèse, molybdène, chrome, sélénium, citrulline, glutamine, lysine, thréonine, acétylcystéine, quercétine, limonène, gingembre, romarin, rutine, sodium, iode, phosphore, sélénométhionine et curcuma
61 Composition de Tisane Detox : réglisse, cannelle, bardane, gingembre, pissenlit, fenouil, anis vert, genévrier, coriandre, cardamome, poivre noir, sauge, giroflier, persil et curcuma

page53image170764800

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Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

Traitement par Questran, Delursan, Atarax, oméprazole, propranolol, Utrogestan, Œstrodose

2014-012

UV3-DERM Solaire intense62

3C Pharma

Curcuma longa titré à 95 % de curcuminoïdes (250 mg)

F, 59 ans

Pancréatite aiguë

5 jours 1/j

2

Possible

Antécédents inconnus Traitement par Lévothyrox

2016-052

Dolupérine63 Holistica

Curcuma longa concentré curcuminoïdes (316 mg)

F, 54 ans

Hépatite cytolytique

2 mois
Non renseignée

2

Possible

Antécédents d’hypothyroïdie et de dépression

Consommation associée d’harpagophytum et de prêle et traitement par Lévothyrox, Transilane, Titanoréïne, Lanzor, Météospasmyl, fluoxétine

2016-244

Myocalm64
3C Pharma
Curcuma longa (29 mg)

H, 37 ans

Vasoconstriction cérébrale réversible

24 heures 2/j

3

Possible

Antécédents d’hypercholestérolémie et d’obésité

2017-185

CurcumActif 265

Nutrixeal

Curcuma longa standardisé à 95 % de curcuminoïdes (560 mg) + huiles volatiles (Turmérone)

F, 55 ans

Hépatite cytolytique

8 mois 1/j

2

Possible

Antécédent d’adénocarcinome pancréatique

Consommation associée du complément alimentaire Lapacho Bromélaïne

page54image170066304

62 Composition de UV3-DERM Solaire intense : vitamines A, B3, C et E, zinc, cuivre, lycopène, poivre noir, quercétine, carotène, tyrosine, silice et curcuma
63 Composition de Dolupérine : gingembre, poivre noir et curcuma
64 Composition de Myocalm : oranger amer, scutellaire du lac Baïkal, marjolaine, saule blanc, taurine, calcium, potassium, silice, magnésium, poivre noir et curcuma 65 Composition de CurcumActif 2 : curcuma et turmérone

page54image170066496

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Avis de l’Anses
Saisine n° 2019-SA-0111

Numéro NV

-Nom du produit -Fabricant
-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

2018-053

Myocalm62
3C Pharma
Curcuma longa (29 mg)

H, 78 ans

Hallucinations

1 jour 2/j

3

Possible

Antécédents inconnus

Traitement par répaglinide, metformine et un antihypertenseur (non précisé)

2018-194

XtraSlim 70043 Forté Pharma Curcuma (45 mg)

F, 43 ans

Péricardite

8 jours 1/j

2

Possible

Antécédent de pupura thrombopénique idiopathique

Consommation associée du complément alimentaire Anaca3

2018-420

Pure Detox66 Natural mojo Curcuma (25 mg)

F, 28 ans

Asthénie, malaise, perte de poids

Plus d’un an 1 par semaine

2

Possible

Antécédent de péritonite, d’appendicectomie, d’amydalectomie et de traumatisme crânien

Consommation associée des compléments alimentaires True Beauty et Berry Boost

2018-421

Longvida Optimised Curcumin67

Ingennus Curcumine (500 mg)

F, 53 ans

Syndrome néphrotique

6 mois 1/j

3

Possible

Antécédent de spondylarthrite ankylosante Traitement par Humira

2018-607

Curcuma Bio68
Belle et Bio
Curcuma longa (300 mg)

H, 82 ans

Toxidermie de type DRESS

20 jours 500 mg/j

3

Possible

Antécédents de diabète de type II, de cardiomyopathie, d’hyperparathyroïdie et de cancer de la prostate

Traitement par Xtandi, Smecta, bisoprolol, Dégarélix, acide acétylsalicylique, chlorure de potassium, ivabradine, furosémide, cholécalciferol, sitagliptine, insuline glargine

Consommation associée des compléments alimentaires Echinacea Bio, Vitamine D3

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66 Composition Pure Detox : psyllium, artichaut, gingembre, pissenlit, raifort, genévrier, spiruline, sélénium et curcuma 67 Composition de Longvida Optimised Curcumin : curcumine
68 Composition de Curcuma Bio : poivre noir et curcuma

page55image170097088

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-Source de curcumine (dose affichée/par unité)

Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

végétale, Huile foie de requin, Acérola Plus 500, d’huiles essentielles de Rose Musquée duChili et de Niaouli

2019-084

Equilibre digest47MicroequilibreCurcuma longa (60 mg)

F, 55 ans

Céphalées

3 jours 1/j

1

Possible

Antécédents et traitements inconnus

2019-294

Curcuma51 SID Nutrition

Curcuma (150 mg) dont curcuminoïdes (9 mg)

H, 40 ans

Migraines ophtalmiques

2 jours 1/j

1

Possible

Antécédents et traitements inconnus

2019-413

33 Burn69

Galvanize Nutrition

Curcuma longa standardisé à 95 % de curcuminoïdes (10 mg)

F, 22 ans

Hépatite cytolytique

1 semaine 1/j

1

Possible

Antécédent d’acné sévère Traitement par Curacné

2019-472

Curcumine70
Pure Santé Nutrition

Curcuma longa dont curcuminoïdes (157,5 mg)

H, 79 ans

Hémorroïdes

1 semaine 1/j

1

Possible

Antécédents d’hémorroïdesTraitement inconnu

2019-496

Détox Minceur71 D-Lab

F, 26

Brûlure d’estomac, remontées acides, ulcère

1

Possible

Antécédent d’endométriose

page56image169871232

69 Composition de 33 Burn : Garcinia cambogia, caféine, L-carnitine, taurine, tyrosine, guarana, ginseng, thé vert, chitosan, acide linoléïque conjugué, choline, méthionine, betterave, maté, melon amer, cannelle de Chine, arginine, persil, histidine, kola, ginkgo, inositol, lysine, gingembre, raisin, biopipérine, Coleus forskohlii, phénylalanine, zinc, chrome et curcuma
70 Composition de Curcumine Pure Santé Nutrition : fénugrec et curcuma

71 Composition de Détox Minceur : artichaut, champignon de Paris, Ascophyllum nodosum, thé vert, fucus, inuline, sels thermaux, chrome et curcuma Page 56 / 178

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Sexe et âge consommateur

– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

Curcuma (600 mg)

20 minutes 3/j

Consommation associée des compléments alimentaires Activateur de métabolisme et Complexe Energie Active

2019-504

Détox peau49 D-Lab
Curcuma (200 mg)

F, 22 ans

Erythème généralisé

5 jours 2/j

2

Possible

Antécédent d’eczéma Traitement inconnu

2020-112

PhytoXpert articulation72Naturactive
Curcuma longa (12,5 mg)

H, 72 ans

Hyperthyroïdie

3 mois
Non renseignée

2

Possible

Antécédent de carcinome basocellulaire

Traitement par lercanidipine, irbesartan/hydrochlorothiazide, spironolactone, Eliquis, Tadenan et flecaïnide LP

Consommation associée des compléments alimentaires PhytoXpert Equilibre nerveux et Immunité Fort

2020-150

Perméa+73Thérascience Curcumine (87,5 mg)

F, 63 ans

Nausées, dermatose cendrée

15 jours
Non renseignée

2

Possible

Antécédent d’hépatite

Consommation associée des compléments alimentaires Huiles précieuses bio, Physiomance Detox, du médicament Charbon de Belloc et injection de Plasma de Quinton

2020-195

Ergyprotect Confort74Nutergia
Curcumine (15 mg)

H, 58 ans

Arrêt cardio-respiratoire

1 mois 2/j

3 avec menace du pronostic vital

Possible

Antécédent de valvulopathie mitrale

Consommation associée des compléments alimentaires Oligomax magnésium, Ergystress Activ, Ergycalm, Oligomax Molybdène, Ergydigest

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72 Composition de PhytoXpert articulation : glucosamine, chondroïtine et curcuma
73 Composition de Perméa+ : fénugrec, gingembre, glutamine, orange, taurine, quercétine, magnésium, vitamine C, N-acétyl-cystéine, Boswellia serrata, grenadier, vitamines E, B9, B3, B8, B5, B6, D3, B1, B12, B2, zinc, sélénium, Lactobacillus acidophilus, rhamnosus, casei et reuteri, Bifidobacterieum et Streptococcus thermophilus et curcuma
74 Composition d’Ergyprotect Confort : glutamine, mélisse, matricaire, oignon, caroube, vitamine B2 et curcumine

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– Effet(s) indésirable(s)
– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

Commentaires

2015-127

Immune Formula75
Life plus Curcuminoïdes (38 mg)

F, 17 ans

Agranulocytose

2 mois 2/j

3

Douteuse

Antécédents de mastoïdite et de paralysie faciale périphérique

Traitement par amoxicilline et Spifen

2016-057

Kotor articulations76Kotor Pharma

Curcuma longa (165 mg) dont curcumine (25 mg)

F, 74 ans

Hépatite mixte

5 mois
Non renseignée

2

Douteuse

Antécédents d’hépatite A, de syndrome de Gougerot-Sjögren, de sarcoïdose des glandes salivaires, de dyslipidémie et d’hypertension artérielle

Traitement par Crestor, citalopram, Cotareg, sotalol, Orocal D3, Efferalgan, Piasclédine, Esberiven fort

Consommation associée des compléments alimentaires Perfovitol, Probiodiet

2016-119

Rehab77
Super smart Curcumine (50 mg)

H, 43 ans

Insuffisance rénale aiguë

Quelques mois 4/j

2

Douteuse

Antécédents d’herpès génital et d’hémorroïdes Traitement par valaciclovir et zolpidem

2017-054

Complexe constipation78
Le comptoir de l’apothicaire

Curcuma (sans précision) (300 mg)

H, 45 ans

Augmentation CRP, fièvre

Cure de 5 jours depuis 5 ans Non renseignée

2

Douteuse

Antécédent de constipation chronique

Consommation associée des compléments alimentaires Vitamin D3 5000 UI et Sublingual Vitamin B12 1000 μg

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75 Composition d’Immune Formula : vitamine B9 et B12, champignons (Reishi, maïtaké, shiitake, cordyceps, Bionectria ochroleuca, Schizophyllum commune, Hericium erinaceus, trémelle, Tremella fuciformis, poria), bétaïne, bromélaïne, coenzyme Q10, inositol, carnitine, quercétine, renouée du Japon, aloes, ginseng, astragale, scutellaire du lac Baïkal, hydrocotyle, thé vert, chardon-Marie, noni, olivier, grenadier, troène, Schisandra chinensis, eleuthérocoque et curcuminoïdes
76 Composition de Kotor articulations : cartilage de raie, manganèse, vitamines C et E, poivre noir et curcuma

77 Composition de Rehab : Chrysantellum americanum, vitamine C, cystéine, benfotiamine, asparagine, kudzu, calcium, diméthylglycine, biopérine, grenadier, gingembre, chardon-Marie, sodium et curcumine
78 Composition de Complexe constipation : boldo, menthe poivrée, romarin, mélisse et curcuma

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Imputabilité intrinsèque36

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2017-150

Detox foie79
D-Lab
Curcuma longa (800 mg)

F,43 ans

Agranulocytose

1 semaine environ Non renseignée

3

Douteuse

Antécédent d’hypothyroïdie de Hashimoto Traitement par Levothyrox

Consommation associée des compléments alimentaires Activateur Peau divine, Complexe Peau nette, BB Détox, Activateur d’endurance, Complexe Energie Active

2018-195

Procosa80
Usana
Curcuma longa (82,5 mg)

F, 58 ans

Neutropénie

Plusieurs mois 3/j

2

Douteuse

Pas d’antécédent particulier ni de traitement

Consommation associée du complément alimentaire CellSentials Core Minerals

2019-248

Slim success 90081Nutreov Physcience

Curcuma longa standardisé à 95 % de curcuminoïdes
(19 mg)

F, 41 ans

Fécalome

4 jours 4/j

3

Douteuse

Antécédents et traitements inconnus

2019-417

Oenobiol minceur tout en 1 (comprimé)82

Oenobiol
Curcuma longa (38 mg)

F, 42 ans

Douleurs abdominales, nausées, diarrhées

Dans la même journée
1 stick et 2 comprimés par jour

1

Douteuse

Antécédents inconnus
Traitements par Lexomil et Seroplex

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79 Composition de Detox foie : chardon-Marie, artichaut, pissenlit, desmodium, radis noir, leucine, méthionine, isoleucine, valine, sels thermaux, levure au sélénium et curcuma 80 Composition de Procosa : glucosamine, vitamine C, manganèse et curcuma
81 Composition de Slim success 900 : wakame, thé vert, guarana, vitamines B1, B3, B6, caféine, choline, chrome et curcuma
82 Composition d’Oenobiol minceur tout en 1 : chicorée, guarana, tilleul, vitamines C et B6, Ascophyllum nodosum, iode, coriandre, kola, pépins de raisin et curcuma

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– Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour (unités par jour)

Sévérité35

Imputabilité intrinsèque36

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2020-163

NaturaGold83Natura4ever Curcumine (4 mg)

H, 27 ans

Lithiase rénale

2 ans
Non renseignée

2

Douteuse

Consommation associée des compléments alimentaires NaturaBlue Original, NaturaKrill et NaturaBlue Sport

2021-020

Curcuma Bio84

Ilapharm

Curcuma longa dont curcumine (54,5 mg)

H, 71 ans

Cholestase ictèrique

3 jours 3/j

2

Douteuse

Antécédents de cardiopathie rythmique hypertensive et coronarienne, d’hypertensionartérielle pulmonaire et de diabète

Traitements par DiffuK, cétirizine, Eliquis, lansoprazole, pravastatine, furosémide, Micardis, Tardyferon et paracétamol

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83 Composition de NaturaGold : pipérine, quercétine et curcumine 84 Composition de Curcuma Bio : fibre d’Acacia et curcuma

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Saisine n° 2019-SA-0111

Tableau 9 : Cas de nutrivigilance impliquant des compléments alimentaires contenant du curcuma ou de la curcumine transmis par la toxicovigilance

numéro NV

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– Effet(s) indésirables – Délai d’apparition
– Dose ingérée par jour

Sévérité

Imputabilité intrinsèque

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2019-634

Algozym53 Synphonat

Curcuminoïdes de Curcuma longa (142,5 mg)

F, 60 ans

Diarrhées

1 mois et demi
6/j pendant 10 jours puis 3/j

1

Vraisemblable

Antécédents cardiovasculaires

2019-637

Curcumine85 Cell’innov

NovaSOL® Curcumine (6 % de curcuminoïdes) (1000 mg)

H, 48 ans

Diarrhée, nausées et vomissements

2 jours
Non renseignée

1

Vraisemblable

Antécédent de comitialité Traitement par Dépakine Utilisation du Baume du tigre

2019-638

Curcuma Bio extra fort86

Dr Theiss Naturwaren

Curcuma longa (1310 mg/j soit 393 mg de curcumine)

F, 84 ans

Irritation de la gorge

Immédiat
1 cuillère à soupe

1

Vraisemblable

Antécédents inconnus

2019-645

Colonrenove48 LPK
Curcuma (5 mg)